药事管理学 第六章 药品注册管理

1第六章药品注册管理

(P125)教学目的和要求掌握药品注册的相关概念。掌握新药和仿制药注册的程序。掌握药物临床前研究和临床研究的内容和管理。熟悉药物研发到上市的过程。熟悉进口药注册及各种补充申请。熟悉非处方药注册、药品技术转让、药品再注册等程序。了解国际及国内药物研发的现状。了解药品注册的其他规定和法律责任。2第一节

药物研究开发的现状及立法过程一、药物研究开发的主要类型ResearchandDevelopment,R&D研究开发新原料药——menew,me-only已知化学物用作新药已上市药物结构改造——me-too,me-better已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症新复方制剂新中药新工艺、新辅料仿制34二、药物研究开发的特点1．需要多学科协同配合2．创新药开发的费用、时间、风险日益增大3．创新药带来的巨额利润4．新药研究开发竞争激烈5．药品注册管理的重要性日益明显6．药物研究开发与科研道德相互影响、相互促进5新药开发：高风险成功率低药害事件不断，代价惨痛P127返回2023/3/156成功率低一个处方药的研发费用约为8-10亿美元平均5000多种备选化合物中得到一个NCE药物进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率上市后盈利的品种仅为3/10返回2023/3/1572023/3/1582023/3/159风起云涌的专利药和仿制药立普妥在2011年6月28日失去专利保护，该品牌药的销售额随后明显下滑，已从首位下降至第14位。礼来的再普乐专利于2011年10月23日保护期届满，次日起有梯瓦、山德士、Apotex、阮氏制药等共17家仿制药厂商的产品获准上市，使其销售额排名从第43位跌至第84位，一季度销售额仅为1.94亿美元。Forest公司的抗抑郁药Lexapro也因为艾司西酞普兰非专利药上市销售明显下降。非专利药对品牌产品的冲击之大可见一斑。2023/3/1510高利润/newsinfo.aspx?id=145902023/3/15112015年度国际排名前十名的公司/taking-flight-pharm-execs-top-50-pharma-companies2023/3/15122015年中国15205亿RMB2023/3/1513人年均消费药品（＄）美国300日本400欧洲160中等发达国家50中国332RMB（2006年）2023/3/15高投入跨国药企/news/dxf/20160628/10213734917.shtml142023/3/15高投入国内药企2015亿元152023/3/1516高投入国内药企2015亿元2023/3/15171998~2008年全球研发中新药数量及增长趋势

数据来源：pharmaprojectmagazine

2023/3/1518美国每年用于新药开发投资的费用高于电子、计算机及航天航空等其它产业2023/3/15二、药品注册管理立法的发展（一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《联邦食品、药品、化妆品》，FDCA

未对药品注册提出要求19Case11937年,美国,主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。201938年《食品、药品和化妆品法》*增加了化妆品管理规定*要求药物必须经过充分安全性试验*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书211951年Durham-Humphrey修正案通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方药；按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药。22（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理

Case2:震惊世界的“药害”——反应停事件1957德国ChemieGruenenthal公司上市OTC1960向FDA申请，凯尔西负责资料的审核，先后两次认为数据不全、缺乏临床试验数据等原因将该公司的资料退回（杰出联邦公务员奖）1961海豹肢婴儿的原因确定促进GLP及GCP231962年Kefauver-Harris修正案进一步强调药品的疗效和安全性。*新药上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。*生产商必须注册，并检查生产场地。药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。*FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。*规定了新药审批和研究中新药审批的程序241980年FDCA修正案明确新药审批程序，缩短新药审批时限凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等25（三）20世纪90年代药品注册管理的进展1．新药审评工作标准化、规范化发展2．将新药的经济学研究列入注册规定范围26(四）、中国的药品注册制度的发展P1301978年卫生部、国家医药管理局发布《新药管理办法》（试行）1985年卫生部发布《新药审批办法》1999年SDA修订发布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》1999年SDA发布《药品非临床试验质量管理规范》（试行）和《药品临床试验管理规范》（试行）272002年SDA发布《药品注册管理办法》（试行）原《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》废除依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品”，取消了与《专利法》不接轨的原行政保护。

2003年SFDA修订《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），《药物临床试验质量管理规范》（GCP）2005年SFDA发布《药品注册管理办法》2007年10月1日实施新修订的《药品注册管理办法》2013修订：关于征求《药品注册管理办法》修正案意见的通知（2013.11.02）/WS01/CL0778/94158.html282015-2016新一轮的药品注册制度改革ingCFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015.07.22;2015年第117号）CFDA关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（2015.07.31;2015年第140号）2015.08.18.国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》/WS01/CL0051/126861.html简化新药临床试验审批程序，对仿制药临床试验实行备案管理，开展药物临床试验数据自查核查，加快市场急需药品的审批。29CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015.11.11;2015年第230号)CFDA关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015.12.01;2015年第257号）30CFDA关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016.03.09;2016年第51号）化学药品注册分类改革工作方案解读CFDA,2016.03.16CFDA关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号;2016.05.04）CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号;2016.05.26）31CFDA公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见,2016.07.22322015年药品审评报告/news.do?method=viewInfoCommon&id=313528Keywords:注册申请；审评数量33第二节《药品注册管理办法》CFDA公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见,2016.07.2234框架2007总

则基本要求药物的临床试验新药申请的申报与审批仿制药的申报与审批进口药品的申报与审批非处方药的申报补充申请的申报与审批2016征求意见稿总

则基本要求药物临床试验药品上市许可上市后变更与延续监督管理法律责任附则35一、《药品注册管理办法》中的基本概念（一）药品注册registrationofdrugs是指依照法定程序和相关要求，药品注册申请人提出药品注册申请，食品药品监督管理部门对拟上市药品的安全性、有效性、质量可控性等进行综合性评价，作出行政许可决定的过程。36

化学药物研发流程

化合物筛选——先导化合物优化——立项——临床前研究——申请临床批件——临床试验——申请生产批件——生产、上市37（二）药品注册申请

药物临床试验申请药品上市申请：不再区分新药、仿制药、进口药品申请药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请38（三）药品注册申请人提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。境外合法制药厂商办理药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。

注册专员制度。作为代表申请人负责注册申请以及与食品药品监管部门进行沟通，协助申请人合规地开展药物研制的药品专员，是个要求综合能力非常强的岗位，需要具有相应的专业知识，还必须熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。39申请人的职责申请人对药品研制及申报全过程，包括研发和委托研发的以及使用他人的用于药品注册的数据、资料、样品等合规性和可评价性负责。申请人应当建立相应的药物研究和样品试制质量管理体系，确保药物研究及样品试制过程规范、全程可追溯。申请人委托其他机构进行药物研究或者样品试制的，应当对受托方的条件和质量管理体系进行评估，或者对第三方出具的评估意见进行审查。受托方应当遵守相关质量管理规范的要求，保证药物研究及样品试制过程规范、全程可追溯。

40二、药品注册管理机构CFDA主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口的许可。省FDA依法承担行政区域内药品注册相关事项的监督管理，并承担食品药品监管总局委托的药品注册事项。如现场检查及抽检等。4142CFDA在药品注册管理中的职责：1．制定、发布药品注册管理相关规章、规范性文件；各种技术标准；药物临床研究指导原则等。2．批准临床药理基地；认证GLP实验室。3．接受进口药品注册申请、资料、样品；接受省级药监局报送的新药、已有国家标准药品、非处方药的申请、资料、样品。4．组织药学、医学和其它学科技术人员，对资料进行技术审评。5．根据需要对研究情况进行核查，对样品的重复试验可组织对试验过程进行现场核查，也可委托省级药品监督管理部门进行现场核查。对临床试验进行监督检查。6．对临床试验中出现的严重不良反应，有权决定采取种种控制措施。可以责令修改临床试验方案，暂停或终止临床试验。7．有权决定是否快速审批。8．批准药物临床试验，发给《药物临床试验批件》；批准新药注册，发给《药品批件》和新药证书；批准进口药品注册，发给《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；批准新药、已有国家标准药品生产，发给药品批准文号；批准药品说明书；批准药品注册标准。43三、药品注册管理的中心内容“两报两批”——药物临床研究的申报与审批药品生产上市的申报与审批。*2015.12.1.化学药生物等效性由审批制改为备案管理。4445四、药品注册中知识产权问题的规定（一）注册申报中专利状态说明的要求申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，食品药品监管部门应当在行政机关网站予以公示。发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。

46（二）药品注册批准后专利纠纷的处理当事人可以自行协商解决依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。CFDA根据有关判决和申请注销侵权人的药品批准证明文件。四、药品注册中知识产权问题的规定47（三）专利到期药品的申请与审批对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。CFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》。(新的药品注册管理办法将删除这条）四、药品注册中知识产权问题的规定48（四）对技术秘密的保护对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。申请人提交自行取得数据的除外。四、药品注册中知识产权问题的规定五、药品的注册分类

总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告20160304/WS01/CL0087/146140.htmlKeywords:化学药品注册分类；监测期4950注册分类分类说明包含的情形1境内外均未上市的创新药含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的原料药及其制剂。2境内外均未上市的改良型新药2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯、或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类成分的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂。2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的制剂。2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的原料药及其制剂。4仿制境内已上市原研药品的药品具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。5境外上市的药品申请在境内上市5.1境外上市的原研药品（包括原料及其制剂）申请在境内上市。5.1境外上市的非原研药品（包括原料及其制剂）申请在境内上市。化学药品各类别的注册分析新药：中国境内外均未上市的药品；新注册分类1为创新药，新注册分类2为改良型新药；按照《药品注册管理办法》中新药的程序申报创新性；优效性51522011年批准的创新药药品注册类别剂

型生产企业艾瑞昔布化药1.1类原料药江苏恒瑞医药股份有限公司艾瑞昔布片化药1.1类片剂江苏恒瑞医药股份有限公司盐酸埃克替尼化药1.1类原料药浙江贝达药业有限公司

盐酸埃克替尼片化药1.1类片剂浙江贝达药业有限公司

艾拉莫德化药1.1类原料药先声药业有限公司艾拉莫德片化药1.1类片剂先声药业有限公司吡非尼酮化药1.1类原料药上海睿星基因技术有限公司吡非尼酮胶囊化药1.1类胶囊剂上海睿星基因技术有限公司托伐普坦片化药1.1类片剂浙江大冢制药有限公司托伐普坦片化药1.1类片剂浙江大冢制药有限公司2023/3/15仿制药：注册分类3仿制国外、4类仿制国内；仿制药要求与原研药品质量和疗效一致；按照《药品注册管理办法》中仿制药的程序申报仿制药要求与原研药品具有相同的活性成分、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，不强调处方工艺与原研药品一致，但强调仿制药品必须与原研药品质量和疗效一致。一致性53进口药品：注册分类5类别药品，按照《药品注册管理办法》中进口药品的程序申报。进口药品包括原研药品和非原研药品。54监测期限5556课外知识补充美国的药品注册分类Investigationalnewdrug(IND)：新药临床NewDrugApplication(NDA)：新药上市AbbreviatedNewDrugApplication(ANDA)：仿制与改剂型药课外阅读推荐：王建英.美国药品申报与法规管理.中国医药科技出版社，2005中药的注册分类中药、天然药物注册分为9类（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。（90％）如：人参皂苷Rd（2）新发现的药材及其制剂。（3）新的中药材的代用品。如：体外培育牛黄（4）药材新的药用部位及其制剂。（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（50％）如：缬草提取物胶囊（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物复方制剂。包括：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。如：半夏和胃颗粒（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（9）仿制药。5758时事国家食品药品监督管理总局批准康柏西普眼用注射液（2013.12.04）/WS01/CL0050/94754.html埃博拉病毒检测试剂产品获批投入疫情防控/WS01/CL1033/110029.html第三节

药物的临床前研究和临床研究管理5960一、药物临床前研究（一）临床前研究内容（中、化药略有差别）1．文献研究包括药品名称和命名依据，立题目的与依据。2．药学研究原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等。3．药理毒理研究一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等。药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），并在获得GLP认证的机构执行（新修订的药品注册管理办法）61（二）药品的命名1、药品名称的主要类型药品通用名称（genericname）药品法定名称（officialname）药品商品名称（brandname）专利名（proprietaryname）《国际非专利名》(InternationalNonproprietaryNameforPharmaceuticalSubstances,INN)。622、药品名称包含的项目化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名63（二）药品的命名3、药品命名原则科学化、系统化、简单化①药品名称读音应清晰易辨，全词不宜过长，且应避免与目前已经使用的药品相似；②属于同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系；凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。64（三）临床前研究的其它要求1．从事药物研究开发的机构的要求2．研究用原料药的规定研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。3．境外药物试验研究资料的处理65二、药物的临床研究

（结合《临床药理学》深入学习）药物临床研究必须经CFDA批准后实施。药物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床研究必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。66（一）临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例数：20-30例二、药物的临床研究67Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。病例数：≥100例68Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。病例数：≥300例Ⅲ期临床试验结束可申请新药生产69Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数：≥2000例70生物等效性试验（Bioequivalence,BE）用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。病例数:18-24例71（二）药品注册中需要进行临床研究的情况1．申请新药注册必须进行临床试验

2．申请已有国家标准的药品注册一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的：化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。3．申请进口药品注册按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。4．药品补充申请已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验。72（三）药物临床试验场所药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。临床药理基地

73（四）药物临床试验方案申请人应当与选定的临床试验负责单位和参加单位签订临床试验合同，提供研究者手册，参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。临床监察员：从事监督，监测和支援管理临床试验工作者。了解国家药品注册法律法规，熟悉临床试验流程；具有良好的职业操守道德。二、药物的临床研究74（五）临床研究用药制备和使用管理临床试验药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。CFDA或者省FDA可以根据审查需要进行现场核查。二、药物的临床研究75（六）临床研究的实施申请人完成每期临床试验后，应当向CFDA和有关省FDA提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，还应当向CFDA提交总结报告。临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向CFDA和有关省FDA提交临床试验进展报告。药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期作废，应当重新申请。二、药物的临床研究76（七）保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以责令暂停或终止临床研究。二、药物的临床研究77（八）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定1．临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入Ⅱ期或III期临床试验的药物；不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请。2．CFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行Ⅰ期临床试验。3．在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有关规定及时报告CFDA。二、药物的临床研究784．临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送CFDA。5．国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关临床试验的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。79三、GLP与GCP

（结合《临床药理学》和《药物毒理学》自学（一）《药物非临床研究质量管理规范》GLP：GoodLaboratoryPractice

2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。80（一）《药物非临床研究质量管理规范》1．GLP的目的与适用范围目的：为了提高药物非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。适用范围：GLP适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。非临床研究：为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括……。三、GLP与GCP81（一）《药物非临床研究质量管理规范》2、GLP的主要内容第一章总则第二章组织机构和工作人员第三章实验设施第四章仪器设备和实验材料第五章标准操作规程第六章研究工作的实施第七章资料档案第八章监督检查第九章附则三、GLP与GCP82（一）《药物非临床研究质量管理规范》3．GLP的实施与药物非临床安全性评价研究机构的认证2003年规定，……逐步要求为药品申报注册而进行的药物非临床安全性评价研究必须在符合GLP要求的机构中进行。2006年11月规定，……自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安