医学遗传学-遗传病的诊断与防治

医学遗传学——遗传病的诊断与防治第1页/共98页第一节遗传病的诊断方法上分类常规诊断特殊诊断时间上分类

临症诊断症状前诊断出生前诊断植入前诊断第2页/共98页遗传病诊断的主要内容：1、病史采集2、症状与体征3、家系分析4、临床实验室诊断第3页/共98页一、病史采集个人病史家族病史婚育史为什么遗传病的诊断强调病史的采集？第4页/共98页病史采集利于正确诊断

先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1第5页/共98页病史采集利于正确诊断先症者是一位白人广告商。如果医生获得他的父亲和叔叔有早发冠状动脉疾病的家族史，他应该被诊断为患有家族性高胆固醇血症，并早期进行治疗。因遗传病史的确定，他的三个孩子被检出都有严重的高胆固醇血症，但得到及时治疗。第6页/共98页病例2.乳腺癌123262826第7页/共98页病史采集利于正确诊断

某女26岁因胸部肿块就诊。医生因她太年轻而没有考虑乳腺癌发生的可能性，建议她半年后复诊。4个月后她发生严重背痛，被诊断为乳腺癌骨转移。如果了解她的家族史，就不会忽略病情了。1232628261：26岁死于乳腺癌转移；2：28岁时行乳腺癌双侧扩大切除。第8页/共98页病史采集利于正确预后

先症者曾因运动异常被诊断为疑似舞蹈症。家系调查，证实该家系中患者仅有运动异常症状，而无任何智力低下和短寿现象。33323227678766952507675一个良性舞蹈症家系系谱第9页/共98页病史采集利于预防

通过先症者了解家族病史，并对她的女儿进行了及时检查和手术，防止了结肠癌的发生。6644252319家族性结肠多发息肉家系系谱第10页/共98页病史采集利于预防

先症者的子女得到及时检查和治疗1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱第11页/共98页病史采集利于预防

安吉丽娜·朱莉第12页/共98页二、症状与体征注意遗传病的特殊性征候群例1：染色体病的共同特征智力低下，生长发育迟缓，多发畸形。Down

syndrome第13页/共98页例2.marfan’ssyndrome

第14页/共98页三、家系分析（一）通过调查绘制系谱

注意完整性和准确性（二）确定单基因病或多基因病（三）确定单基因病的遗传方式第15页/共98页四、临床实验室诊断（一）细胞遗传学（染色体）检查（二）生化检查（三）分子诊断第16页/共98页（一）细胞遗传学（染色体）检查方法：染色体核型分析染色体原位杂交荧光原位杂交技术（fluorescenceinsituhybridization），简称FISH第17页/共98页1、染色体检查的指征（1）明显的生长发育异常、多发畸形、智力低下；（2）不明原因的流产、死胎、新生儿死亡及畸胎史的夫妇及其亲属；（3）先天性不孕、不育者及其配偶；

第18页/共98页染色体检查的指征（4）两性畸形者、性征发育不全者（5）家族中有染色体异常或先天畸形者（6）长期接受X线、电离辐射的人员（7）身材高大、性情暴躁的男性等第19页/共98页2、染色体检查的材料来源血液（外周血、脐带血）羊水细胞骨髓胸腹水病理组织第20页/共98页（二）生化检查

根据不同遗传病的缺陷特点，生化检查主要是针对酶和蛋白质的结构、功能活性、反应底物、中间产物、终产物等的质和量的变化的检测。例：通过检测尿中苯丙酮酸或血中苯丙氨酸诊断苯丙酮尿症第21页/共98页（三）分子诊断(基因诊断)分子诊断是应用分子生物学方法检测患者的基因结构或表达水平变化的技术。检测材料包括DNA、RNA、蛋白质。DNA检测可查明基因结构变化情况，RNA和蛋白质检测可反映基因的表达水平。第22页/共98页例：地中海贫血检测报告血液学检验报告（MCV↓和MCH↓)肽链分析报告

ζαβ

Gγ

Aγ

其他α地贫基因分析报告

1、东南亚缺失型α地贫-12、-α3.7缺失型地贫-23、-α4.2缺失型地贫-24、Hbconstantspring

突变MCV≦80fLMCH≦27pg第23页/共98页1、分子诊断的基本技术

——核酸分子杂交（1）斑点印记杂交（2）原位杂交（3）聚合酶链式反应（4）基因芯片技术第24页/共98页2、基因诊断技术的应用遗传病的诊断肿瘤的诊断第25页/共98页例1：镰状细胞贫血症的检验

识别序列第26页/共98页第二节遗传病的治疗遗传病具有与生俱来或早发病、终生性和难以治愈的特点。治疗的目的：矫正畸形、调节机能、改善症状，提高患者的生命质量。第27页/共98页一、遗传病的传统治疗方法

传统上，对遗传病的治疗通常采取对症治疗的策略，包括：手术治疗药物治疗饮食治疗第28页/共98页SurgeryTreatment

手术治疗第29页/共98页marfan’ssyndrome第30页/共98页药物治疗和饮食治疗原则

药物治疗和饮食治疗主要是针对遗传病的代谢异常而实施的，其治疗原则是：

禁其所忌去其所余补其所缺第31页/共98页禁其所忌例1：苯丙酮尿症（PKU）体征与症状：（1）患儿带有“鼠臭味”；（2）智力发育迟缓；（3）皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色第32页/共98页苯丙酮尿症病因苯丙氨酸羟化酶缺乏黑色素苯丙氨酸（堆积）酪氨酸损伤发育中的中枢神经系统饮食疗法：限制苯丙氨酸的摄入，避免神经损伤。第33页/共98页例1：对患有半乳糖血症婴儿禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。G-6-PD缺乏者禁服用抗疟疾药、解热镇痛药、呋喃类药、磺胺类药等以及禁食蚕豆。第34页/共98页去其所余

对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善。第35页/共98页去其所余的方法螯合剂促排泄剂法代谢抑制剂平衡清除法血浆置换法第36页/共98页例1：青霉胺治疗肝豆状核变性

肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病。给患者服用青霉胺（一种螯合剂），可除去患者体内堆积的铜离子。第37页/共98页Case2.ThalassemiaDefetoxamine

（去铁胺）caneliminatetheaccumulationofironinpatientswiththalassemia.ChelatingAgent（螯合剂法）第38页/共98页Case3.FamilialHypercholesterolemia

（家族性高胆固醇血症）Cholestyramine

（消胆胺）Facilitatecholesterolexcretingfromthebody.Facilitativeegesting（促排泄法）第39页/共98页病史采集利于正确诊断

先症者25岁出现心绞痛，因年轻被排除冠状动脉疾病；30岁时心脏病发作，再次因年轻被排除心脏病。诊断再次被错过。1243123451234567846525033962IIIIII家族性高胆固醇血症系谱病例1第40页/共98页例：消胆胺治疗家族性高胆固醇血症

消胆胺（一种促排泄剂）可结合肠道中的胆酸排出体外，并促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血中胆固醇水平。

家族性高胆固醇血症患者手背上的因胆固醇堆积而生成的黄留第41页/共98页Case3.

FamilialHypercholesterolemia

Exchangetransfusionandplasmapheresis（血浆置换法）eliminatetheaccumulationofcholesterol

第42页/共98页血浆置换或血浆过滤

用血浆置换方法除去大量含有毒物的血液。用血浆过滤方法除去血液中大量有害物例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗。第43页/共98页利用代谢抑制剂

例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自残综合征。第44页/共98页平衡清除法

对于某些溶酶体贮积症，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除。第45页/共98页补其所缺例1：对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。例2：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。第46页/共98页补其所缺（Supplementation）

某些遗传病可通过直接补充病人所缺乏的物质得以改善。第47页/共98页Supplementation（补其所缺）第48页/共98页二、遗传病的基因治疗基因治疗是将DNA或RNA转移到患者体内以治疗疾病的方法。第49页/共98页（一）基因治疗的途径体细胞基因治疗生殖细胞基因治疗目前针对人类遗传病基因治疗都采用体细胞基因治疗途径。第50页/共98页（二）基因治疗的策略

基因异常是遗传病发生的根源，基因治疗就是通过导入DNA或RNA片段，去替代突变基因、修复突变基因、去抑制或调节基因使基因能正常表达，以达到治疗的目的。第51页/共98页（二）基因治疗的策略基因修正（Correction）基因替换（Replacement）基因增强（Augmentation）基因干扰（Interference）怎样对付突变基因?第52页/共98页1、基因修正（genecorrection）

基因修正是指在缺陷基因的突变点上直接进行修复，使其在质和量上正常表达的方法。第53页/共98页2、基因替换（genereplacement）

基因替换是指将特定的外源正常基因导入特定细胞，通过定位重组，原位替换缺陷基因的方法。第54页/共98页3、基因增强

（geneaugmentation）

基因增强是将正常外源基因导入病变细胞或其他细胞，其表达产物可以补偿缺陷细胞在功能上的不足，或是使原有的功能得到加强。目前，遗传病的基因治疗多采用此策略。第55页/共98页4、基因干预（geneinterference）

基因干预是通过导入DNA或RNA抑制某个基因或破坏某个基因，以达到治疗疾病的目的。第56页/共98页（三）基因治疗的基本方法

基因治疗是要把外源基因通过特定的方式转移到靶细胞中，并让外源基因在靶细胞中发挥作用。因此，外源基因的转移和靶细胞的选择是非常重要的。第57页/共98页（三）基因治疗的基本方法

外源基因靶细胞

基因转移关键(1)转移基因的方法

(2)靶细胞的选择第58页/共98页1．目的基因转移

基因转移是将外源性基因导入细胞的过程，所采用的方法主要有：物理方法化学方法膜融合方法受体载体转移法病毒介导转移法第59页/共98页目的基因转移的主要方法(1)物理方法显微注射法电击穿孔法微粒轰击法第60页/共98页目的基因转移的主要方法(2)化学方法磷酸钙沉淀法(3)膜融合方法第61页/共98页Receptor-vectortransfer

(受体载体转移法)第62页/共98页Viralmediatedgenetransfer病毒介导转移法第63页/共98页2．靶细胞的选择靶细胞是接受外源基因并用于治疗的细胞。靶细胞应具有的特性：具有潜在的增殖能力或较长的寿命；易于体外生产繁殖；能接受并表达导入的基因。常用的靶细胞有骨髓细胞、肝细胞、肌细胞、神经细胞等。第64页/共98页（四）基因治疗的临床应用1、应用目前约20种遗传病被列为基因治疗的研究对象，其中部分已进入临床试验阶段。基因治疗也应用于免疫缺陷、肿瘤、艾滋病乙肝等的治疗。第65页/共98页例1：囊性纤维化的基因治疗

（体内基因治疗）

病毒装载的基因以气雾剂形式进入肺，治疗肺气肿。

病毒装载的基因通过血管送入肝，治疗肝硬化。第66页/共98页例2：治疗腺苷脱氨酶（adenylatedeaminase，ADA）缺乏症

ADA缺乏，脱氨腺苷增多，损伤T淋巴细胞，引起反复感染。第67页/共98页分离病人外周血T淋巴细胞→→体外培养→→IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长→→T淋巴细胞分裂→→含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞→→回输病人第68页/共98页例3：治疗血友病B

患者缺乏因子Ⅸ体外培养病人的皮肤成纤维细胞用转录病毒载体转移因子Ⅸ基因成纤维细胞产生了高滴度有凝血活性的因子Ⅸ蛋白回植入病人皮内第69页/共98页2、转基因治疗存在的问题与安全性（1）导入基因还不能持续表达（2）导入基因的表达率不高（3）基因治疗的安全性问题第70页/共98页基因治疗的安全性问题[1]病毒感染[2]基因的随机整合会不会引起新的有害的遗传变异、重要基因的失活、激活癌基因诱发癌变等问题。[3]生殖细胞的基因治疗将可能改变人类的遗传结构，带来潜在的危险性。第71页/共98页第三节遗传病的预防遗传病预防三大措施：遗传筛查遗传咨询产前诊断以降低遗传病的发病，提高生育质量。第72页/共98页一、遗传病的筛查

用简便、安全、经济的方法对特定人群进行普查，从中筛选出疑似患病者或携带者，再做进一步检查，确定其基因型。

第73页/共98页例：地中海贫血（携带者）筛查血液学检验（MCV↓和MCH↓)肽链分析

ζ↑α地贫？γ↑β地贫？地贫基因分析报告

MCV≦80fLMCH≦27pg第74页/共98页

以使他们在未出现明显症状时就能确诊并开始治疗，把疾病对人的损害减少到最小程度。第75页/共98页遗传筛查的类型出生前筛查

例：唐氏筛查新生儿筛查

例：PKU、先天性甲状腺功能低下、G-6-PD缺乏症筛查携带者筛查

例：地贫携带者筛查第76页/共98页遗传病的筛查的类型(一)出生前筛查

利用产前诊断的各种技术对有高患病风险的妊娠进行筛查，检出异常胚胎，并进行诊断，采取选择性流产预防遗传病患儿出生。

第77页/共98页例:唐氏筛查检查母体血清中甲胎蛋白(AFP)、绒毛促性腺激素（HCG）浓度，结合孕妇年龄和孕周等因素，筛选出高危个体，再进行下一步的诊断性检查。筛查的最佳时期：怀孕第15—20周。第78页/共98页(二)新生儿筛查

是对新生儿进行某些遗传病的症状前诊断，是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。目前我国主要是对苯丙酮尿症(PKU)、先天性甲状腺功能低下和G6PD缺乏症（南方）患儿的筛查。第79页/共98页(三)携带者筛查对于人群中发病率不高，但携带者比例较高的隐性遗传病以及发病率高的遗传病，应在群体中进行携带者筛查；对发病率很低的遗传病，仅对患者亲属及其对象进行筛查。第80页/共98页例：地贫携带者筛查在我国南方，地中海贫血的发病率特别高(共占人群的8%—12%)，有必要进行地贫杂合子的筛查，并实施婚姻及生育指导，配合产前诊断，就可以从第一胎起防止重型患儿出生。第81页/共98页第82页/共98页世界范围主要遗传病携带者筛查北欧犹太人→台-萨氏综合征携带者地中海人群→β地贫携带者亚洲人→α地贫携带者黑人群体→镰刀状细胞贫血携带者白人→囊性纤维化携带者第83页/共98页二、遗传咨询

遗传咨询是通过咨询医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导帮助下合理解决这些问题的全过程。——是一种医学服务过程。第84页/共98页遗传咨询要解决什么问题？有关病因、遗传方式、诊断、预防、治疗、预后等问题。估计再发风险（率）或患病风险。提出可以选择的各种处理方案，供咨询者作决策的参考。

遗传咨询是在一个家庭范围内预防严重遗传病患儿出生最有效的程序。

第85页/共98页（一）遗传咨询种类

1．婚前咨询