循证医学与糖尿病治疗(定稿)

循证医学与糖尿病治疗

赣南医学院第一附属医院内分泌科

吕维名2023/3/141

作为医生每天要面对临床症状体征各异的病人，针对其具体情况应用不同诊断方法、提出适合其病情的治疗方案、采取相应的护理措施、对其预后进行分析判断。甚至对所需费用也要作必要考虑。所有上述问题，可称之为临床决策。问题的关键是在做出上述决策时，其依据是什么？医生是惟一拥有决策权的人吗？2023/3/142

一位年轻的住院医师在门诊接待了一位56岁的男性2型糖尿病病人，中等肥胖，11年前诊断为“糖尿病”，到目前为止尚无糖尿病并发症。血糖控制好。近3年血压轻度升高，平均为158/94mmHg。医生想用药物降低其血压，但患者很想知道像他这样有糖尿病伴高血压的病人用降压药是否利大于害？服药对他有多少好处？这位医生应如何回答这一问题呢？2023/3/143

按照现在通行的作法，一名年轻的临床医生，面对如此的情况，首先考虑自己以往是否遇到过类似的病例，利用所学的病理生理知识进行推理分析，如感到把握不大，则可向更有经验的上级医师请教。她的上级医师告诉她…应将这一情况向病人作出明确交待。可以推论，病人得到的答案是模糊不清，在今后相当时间内会感到焦灼不安，无所适从。2023/3/144

传统医学以个人经验为主，医生根据自己的实践经验、教科书和医学期刊的研究报告为依据来处理病人，这就可能导致临床上实际无效而理论上推测有效的治疗方法的广泛应用。而另一方面，有些实践中真正有效的疗法不为大家了解而未被采用。那么，循证医学如何处理这位病人呢？2023/3/145

随着医学模式的转变，单纯依靠临床医生或同道既往对同种疾病治疗的成功经验为依据，或者单纯依靠病理生理学机制进行医疗决策是不够的。循证医学（EBM）是国外近年来迅速兴起的一门学科，它的出现使临床医学的研究和实践发生了巨大的转变。从此，医师的行医模式将逐渐由以经验和推论为基础的经验医学向循证医学（EBM）过渡，这是临床医学发展的必然趋势，也是21世纪临床医学的一场深刻变革。2023/3/146循证医学概念

循证医学（EBM）指遵循科学证据的医学。EBM创始人之一DavidSackett于2000年，再次定义EBM为“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据，同时结合医生个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合制定出病人的治疗措施”。

EBM强调的是在证据、医生技能和病人价值三者结合的基础上，使用当前最好的证据。2023/3/147

EBM与传统医学有较大区别。

传统医学以个人经验为主，医生根据自己的实践经验、教科书和医学期刊的研究报告为依据来处理病人，这就可能导致临床上实际无效而理论上推测有效的治疗方法的广泛应用。而另一方面，有些实践真正有效的疗法不为大家了解而未被采用。

循证医学的实践既重视个人经验又强调采用现有的、最好的研究证据，两者缺一不可。2023/3/148循证医学的证据

证据是循证医学的核心问题。临床研究者和应用者应尽可能提供和使用当前最可靠的、高质量的临床研究证据是循证医学的关键。循证医学中的证据主要指以病人为中心的人体研究证据，包括病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等方面的研究。

2023/3/149循证医学的证据

治疗研究依据按质量及可靠程度可分为五级（可靠性依次降低）。

一级：所有大样本随机对照试验（RCT）的系统评价。

二级：单个的样本量足够的RCT。

三级：没有对照组但未用随机方法分分组的研究。四级：无对照的系列病例观察。

五级：专家意见。在治疗方面，国际公认RCT和RCT的系统评价结果是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据（金标准）。在没有这些金标准的情况下可依次使用其它级别的证据作为参考依据，但应明确其可靠性依次降低，当以后出现了更高级别的证据时就应尽快使用。2023/3/1410糖尿病治疗的证据

糖尿病并发症与血糖长升高之间的相关性在本世纪初期业已提出，然而，只是在近30年才有了将糖尿病并发症的发生与高血糖直接联系起来的动物实验研究、人体观察研究和临床试验。2023/3/1411糖尿病治疗的证据

对于1型糖尿病，值得注意的是斯德哥尔摩糖尿病干预研究（SDIS）和糖尿病控制和并发症试验（DCCT）的结果。这些研究明确地表明：对于1型糖尿病，降低血糖可以推迟和减缓微血管并发症的发生及发展；可使发生各种并发症的危险性与高血糖持续时间之间存在明显的相关性。2023/3/1412糖尿病控制和并发症试验（DCCT）

降低血糖的努力是否会影响糖尿病的慢性并发症？

DCCT设计：对1型糖尿病病人采取前瞻性、随机性对照研究。所有参与研究对象可分成2组人群：一组人群为一级预防，无糖尿病并发症；另一组人群为二级预防，合并有轻度糖尿病并发症。上述研究对象随机分成强化治疗组和普通治疗组2组。2023/3/1413DCCT1、强化治疗组特点：（1）采用持续皮下胰岛素注射（CSII），即胰岛素输注或每天注射胰岛素3次以上；（2）自我监测血糖（SMBG）每天4次或以上；（3）控制目标为血糖尽可能接近正常值（餐前血糖70～120mg/dl，餐后血糖＜180mg/dl）、HbA1c<6.05%。2、普通治疗组特点：（1）每天注射胰岛素1－2次；（2）SMBG每天1－2次或尿糖4次；（3）控制目标为没有糖尿病症状，HbA1c＜13.11%，如HbA1c＞13.11%，将采取措施纠正高血糖。2023/3/1414DCCT入选DCCT标准：一级预防人群入选标准：（1）年龄为13－39岁；（2）糖尿病病程为1－5年；（3）无视网膜病变；（4）尿白蛋白排泄率（AER）＜40mg/24h。二级预防人群入选标准：（1）年龄13－39岁；（2）糖尿病病程1－5年；（3）有轻到中度的背景性视网膜病变；（4）早期糖尿病肾病表现，AER＜200mg/24h。2023/3/1415DCCT

整个试验有1441人入选，至实验结束时，死亡11人，1430人存活，有1422人的研究数据最终参与了统计，8人的数据未获得，整个实验进行得很圆满。2023/3/1416DCCT

DCCT结果：实验前，2组病人的HbA1c在9%左右，实验进行后，强化治疗组病人的HbA1c水平很快就降到7%左右，随访了9年，HbA1c维持在这个水平至实验结束。普通治疗组维持HbA1c水平在9%左右至实验结束。强化治疗组病人的HbA1c平均水平为7.2%、平均血糖155mg/dl。普通治疗组的HbA1c平均水平为9.1%，平均血糖231mg/dl。2023/3/1417DCCT

与普通治疗组比较，强化治疗组结果：（1）糖尿病视网膜病变进展的危险性降低了72%；（2）尿微量蛋白进展的危险性(AER增加在70mg/min或100mg/24h以上)降低了51%；（3）临床蛋白尿(AER≥206mg/min或300mg/24h)进展的危险性降低了54%；（4）明确的临床神经病变减少了64%。2023/3/1418DCCT

上述结果表明DCCT中强化治疗比普通治疗在防治糖尿病并发症的发生或进展方面非常有效。但在有效的同时也显示强化治疗的不足，主要是出现严重的低血糖（严重的低血糖定义为发生低血糖时，病人不能自救，需要他人帮助救治）。据统计，出现的严重低血糖的发生率，强化治疗组是普通治疗组的3.28倍。2023/3/1419DCCT

总之，糖尿病强化治疗能带给病人很大的益处，糖尿病人的寿命，生活质量均有明显的改善和增加。根据推论，强化治疗的病人无糖尿病并发症的生活有15.3年，寿命可增加5.1年。2023/3/1420糖尿病治疗的证据

对于2型糖尿病患者，有关降低血糖对2型糖尿病并发症的影响而进行的随机对照研究为数有限且意见不一。这些研究中的第一个是60年代进行的美国大学组糖尿病研究项目（UGDP）共纳入1000余例2型糖尿病患者，随机分为5组，每组仅约200例，分别采用甲磺丁脲、苯乙双胍、固定或按需调节胰岛素剂量及饮食控制（对照组）治疗。结果甲磺丁脲、苯乙双胍组的总死亡率和心血管病死率均高于对照组，认为磺脲类有增加2型糖尿病心血管死亡率的危险性，因而对口服降糖药的价值提出了疑问。虽然UGDP研究中存在的设计和实施等方法学的局限性可能导致结果不可靠已被注意（如各组影响预后的因素不平衡、病人依从性不详等），但磺脲类可能对心血管有不利作用的看法仍长期影响着临床医生对该类药物的使用。2023/3/1421糖尿病治疗的证据

2型糖尿病的第二个试验，是日本Kumamoto在110例消瘦的日本人中进行的小规模研究，其结果显示多次胰岛素注射控制血糖明显减少2型糖尿病非肥胖患者微血管病变的危险性，但未显示对大血管病变的结果。此项研究中发现并发症危险下降的程度与DCCT的结果相似。2023/3/1422糖尿病治疗的证据

第三个试验性研究是在随意抽取的153例男性中进行的，目的是对强化治疗与常规治疗进行比较。结果显示，虽然两组的血糖控制在HbA1c的绝对值上相差2%，但仅在29个月的跟踪随访期中试验并未报告在心血管并发症上有明显差别。2023/3/1423糖尿病治疗的证据

在这个背景下，我们现在获得了迄今为止在2型糖尿病中开展的规模最大、时间最长的研究结果—英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）。

UKPDS

1977年～1997年、在英国的23个中心、耗资2300万英镑。2023/3/1424英国糖尿病前瞻性研究

（UKPDS）

研究目的（新诊断的2型糖尿病）强化治疗使血糖接近正常（FBG<6.0mmol/L,HbA1c<7.0%）－是否能减少患者病死率和改善其生活质量。严格控制血压（＜150/85mmHg）是否能减少其并发症的危险性。不同降糖、降压治疗的特殊优缺点。2023/3/1425UKPDS

研究设计

多中心、前瞻性、长时间、大样本、随机分组、对照试验。

降糖措施（单纯饮食控制，或另加氯磺丙脲、优降糖、胰岛素、二甲双胍、拜唐苹）。

降压措施（ACEI抑制剂、β受体阻滞剂）。

征集5102例，入选4209例（85%）2023/3/1426UKPDS

结果

（1）使HbA1c降低0.9%（强化治疗Vs常规治疗）。（2）强化治疗组糖尿病有关并发症降低12%，其中微血管并发症危险性降低25%。（3）不能显著降低大血管疾病如心梗和中风的发病。（4）最令人鼓舞的发现：二甲双胍使超重患者与糖尿病相关的并发症降低。（5）严格控制血压可以使糖尿病相关的并发症降低24%（144/82mmHgVs154/87mmHg），中风减少44%，微血管并发症降低37%。2023/3/1427UKPDS

消除错误观念（1）与胰岛素治疗相比，应用磺脲类药物不会使由于心室纤颤导致的心梗和猝死发生率增高。（2）外源性胰岛素不会导致动脉粥样硬化。（3）双胍类降糖药不会增加乳酸性酸中毒的发生率。2023/3/1428糖尿病治疗的证据

DCCT及UKPDS的启示（1）强化治疗对于1型和2型糖尿病同样有价值。（2）1型和2型治疗的原则相同。2023/3/14292023/3/14302023/3/1431循证医学的临床实践过程：

证据的应用

循证医学临床应用的具体实践过程是：（1）针对具体病人提出临床问题。（2）全面收集有关研究依据。（3）严格评价研究依据。（4）将研究结果用于指导具体病人的处理。下面举例说明循证治疗的步骤。2023/3/1432

例：门诊一位56岁的男性2型糖尿病病人，中等肥胖，11年前诊断为“糖尿病”，到目前为止尚无糖尿病的并发症。血糖控制好。近3年血压轻度升高，平均为158/94mmHg。医生想用药物降低其血压，但患者很想知道像他这样有糖尿病伴高血压的病人用降压药是否利大于害？服药对他有多少好处？2023/3/1433（1）提出问题：

对一位56岁2型糖尿病病人未治疗的高血压，强化降压治疗能否降低心脑血管发病率和死亡率？2023/3/1434（2）收集证据：最好是首先检索系统评价的证据，如果没有则查询单个随机对照试验。用“糖尿病”和“高血压”和“随机对照试验”组合的检索策略对循证医学评述进行检索，共检出约80篇有关文章，其中Vijan的对系统评价评论的文章和UKPDS报告最有价值。结果提示对有轻、中度高血压的2型糖尿病患者用药〔低剂量利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β－肾上腺素能受体阻滞剂〕降低血压可以降低与糖尿病有关的死亡，脑卒中和微血管病变。严格控制组（平均血压144/82mmHg）较之一般控制组（平均血压155/87mmHg）糖尿病相关终点降低32%（P＝0.019），脑卒中降低44%（P＝0.013），微血管病变降低37%（P＝0.092），视网膜病变进展降低15.6%（P＝0.038），视力恶化降低47%（P＝0.0036）。2023/3/1435（3）评价证据：

用治疗研究质量评价标准对检索出的研究报告进行评价后，认为文章的真实性和可靠性好，结果重要。2023/3/1436（4）应用证据：

这些研究所纳入的患者与此例患者情况相似，医生将这些最新研究结果告诉了病人，病人感到很满意，同意采用一种ACEI进行降压治疗。2023/3/1437循证医学在糖尿病治疗中的应用（一）糖尿病的强化治疗

在DCCT之前，有关糖尿病强化治疗的解释各说不一，莫衷一是，造成各种误解。不择手段地通过增加胰岛素剂量，来使血糖降低，这不能单纯地称为是糖尿病强化治疗。正确的糖尿病强化治疗应从3个方面来定义，一是治疗的目的：血糖、糖化血红蛋白接近正常水平。二是采用注射胰岛素治疗的手段：用胰岛素泵或每天多次注射，多次自我血糖监测，调整胰岛素剂量。三是有一个完整的治疗系统。2023/3/1438在DCCT中，1型糖尿病的强化治疗系统为：（1）多种成分和多种手段的胰岛素注射；（2）食物摄入量、活动量和胰岛素剂量三者之间保持非常好的平衡；（3）每天自我血糖监测4次以上和每1－2周需监测夜间血糖水平；（4）食物摄入量、活动量、胰岛素剂量和注射时间的改变要有计划；（5）血糖的控制目标需个体化；（6）用糖化血红蛋白不断对治疗效果进行评价和调整治疗方案。2023/3/1439适应强化治疗的病人：（1）年轻健康，能自我意识到低血糖症状的发生，并可以采取自救措施来纠正低血糖；（2）无低血糖可诱发的疾病，如冠心病。

2023/3/1440

（二）超越以葡萄糖为中心的观念，全面防治心血管危险因素对2型糖尿病防治的传统观念，是以控制血糖及减轻高血糖所致症状为主要目标。然而糖尿病远非仅是葡萄糖的问题，葡萄糖是重要的，但远非糖尿病的全貌；核心问题是对付糖尿病心血管危险性，要提高糖尿病防治人员、患者以及大众对糖尿病心血管危险的知晓，及早采取预防措施，进行早期干预。

关于糖尿病心血管危险性，还有许多问题未弄清，都是一个谜。为了攻克糖尿病这一复杂疾病，我们必须学会以不同的思路及从更为广泛的领域来思考。糖尿病这一难题，一定会提到解决。2023/3/14411、血糖控制

长期以来，直至最近对糖尿病的防治皆主要针对降低血糖水平，故称为“以葡萄糖为中心”的观念。但近年来国际大规模多中心临床验证的经验，特别是UKPDS经验表明单纯降糖减少糖尿病心血管危险性的益处甚为有限，提示糖尿病心血管的病因及机理十分复杂，除高血糖毒性作用的因素外，还有其他因素起作用。同时UKPDS经验还显示，随着糖尿病的发展，胰腺β细胞功能日趋下降，最后至β细胞衰竭。该试验中所采取的任何疗法均无法阻止这一进程，因此血糖难以达到长期满意控制。

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强调超越葡萄糖中心，要防止另一种倾向：即轻视葡萄糖毒性作用及血糖控制的重要性。事实上，降糖无疑仍为糖尿病治疗的关键措施之一。但对降糖较过去有如下新的见解：

2023/3/1443降糖新见解

（1）要求更加严格。如无特殊情况，要求血糖降至正常（达标水平即FPG＜6mmol/L,PPG<7.8mmol/L）；糖化血红蛋白HbA1c<7%,最好达6.5%或以下。（2）选用模拟胰岛素分泌第一相的口服降糖药（DHA），如诺和龙和格列美脲，而胰岛素头相分泌的缺陷与餐后高血糖关系特别密切。（3）单一血糖难以达到长期血糖满意控制，需多种药物联合用药。推崇双胍与磺脲或胰岛素合用的方案最多。（4）主张2型糖尿病早期应用胰岛素，而非待OHA失效才使用胰岛素。（5）以防治心血管为目标，强调早期干预，即在糖耐量低减（IGT）阶段即应进行。2023/3/14442、纠正脂代谢紊乱过去认为糖尿病的脂代谢异常（高LDL－C、高TG、低HDL－C）继发于糖代谢紊乱。McGarry及Newgard等学者为首提出脂代谢异常为2型糖尿病及其并发症的原发性病理生理事件。以他汀类或贝特类强化降脂，使LDL－C、TG降低和HDL－C升高达标。2023/3/14453、严格控制血压

UKPDS结果明确显示严格控制血压能有效降低糖尿病患者的心血管事件，而这一效果降糖尚未达到，充分表明糖尿病伴高血压者在降糖的同时降压的重要性。关于降压药的选择均可选用，但ACEI在同等降压条件下减少尿的蛋白排出更佳。糖尿病中伴高血压者的达标为＜130/85mmHg

。2023/3/14464、抗血小板治疗―阿司匹林的应用

阿司匹林治疗能显著减少脑卒中的发生率及病死率已经大量试验证明。本品通过对血小板环氧化酶的乙酰作用而阻断血栓烷合成，对非糖尿病及糖尿病心血管事件预防均有益处。已被ADA推荐用于初级和次级预防。初级预防用于糖尿病伴冠心病多危因素，但无冠心病者；而次级预防则用于已有大血管病变证据者。服用药物剂型与剂量为肠溶阿司匹林80～325mg/d。2023/3/14475、肥胖的处理肥胖者伴全身胰岛素抵抗，为糖尿病及冠心病的重要危险因素。通过饮食、运动疗法或药物有效减重，能有效减低糖尿病及冠心病的发病率及病死率，有效减重者高血糖亦随之减轻。2023/3/14486、戒烟

业已证明吸烟不仅为冠心病的典型危险因素，而且亦为糖尿病的危险因素。吸烟可能促进糖尿病及其大血管和微血管并发生发展。且促进糖尿病心血管并发症提早发生，均为糖尿病早亡的重要原因。2023/3/14497、胰岛素抵抗胰岛素抵抗为2型糖尿病的基本病理生理现象，为产生包括糖尿病、高血压、冠心病等代谢综合征的基础。2023/3/1450(三）糖尿病治疗治必达标1、治不达标，难以成为条件健康人2、治不达标，任凭并发症发生发展3、治不达标，多脏器功能受损、甚至致残、致命2023/3/14512型糖尿病控制目标良好一般不良

血浆葡萄糖mmol/L