医学遗传学 06群体遗传学

群体遗传学

医学遗传学及生物信息学系

12群体遗传学，PopulationGenetics

研究群体遗传结构及其变化规律的科学。主要是用数学的原理研究群体等位子频率和基因型频率，探讨基因突变、选择、迁移等因素对群体遗传结构的影响从而导致群体基因频率变化的规律。遗传流行病学（geneticepidemiology）

研究人类致病基因在群体中的分布及变化规律的科学，又称医学群体遗传学。22本章内容§概念§等位子和基因型频率及计算§遗传平衡定律§遗传平衡影响因素§近婚系数计算§遗传负荷32§1.群体的遗传平衡群体（population）：同一物种生活在同一地区并能够相互交配、产生具有生育能力后代的个体群。基因库（genepool）：一个群体所具有的全部遗传信息或基因；实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况－狭义基因库。孟德尔式群体（Mendelianpopulation）：具有有性生殖并共享同一基因库的个体群。42§1.群体的遗传平衡

等位子、基因型allele，genotype……二倍体（diploid）单体型（haplotype）……等位子：同一个体父本和母本同一条染色体同一物理位置的基因、片段或者碱基；群体内不同个体位于同一染色体同一物理位置的基因、片段或者碱基。同一个体的父本和母本某等位子表现型（单体型）组合，称为基因型。52§1.群体的遗传平衡

等位子频率、基因型频率及计算该等位子可能代表一个基因；可能是一个碱基位点；也可能是一个染色体的区段。假定表示为碱基位点，在人群有两种组成：等位子频率即计算每一种单体型在人群所有单体型中的比例：p=11/20＝0.55q=9/20＝0.45p+q=162§1.群体的遗传平衡

等位子频率、基因型频率及计算该等位子可能代表一个基因；可能是一个碱基位点；也可能是一个染色体的区段。该等位子在人群中有三种基因型：基因型频率即计算每一种基因型在人群中的比例：D=3/10＝0.30R=2/10＝0.20D+H+R=1p=D+0.5H;q=R+0.5HH=5/10＝0.5072§1.群体的遗传平衡

等位子频率、基因型频率及计算例1：我们近期检测了深圳市妇幼保健医院2014-2016年收入院的196例汉族先兆子痫孕妇血样，进行某等位子基因型检测，发现有AA，AT和TT三种基因型，分别为64，96和36例。分析基因型及等位子组成和频率。82§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律问题：一个群体内，某等位子组成频率、基因型组成频率是否会随着世代传递而改变？92§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律D.H.Hardy（英国，数学家）W.Weinberg（德国，医生）

Hardy-Weinberg平衡定律102§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律

Hardy-WeinbergEquilibrium(HWE)定律

哈迪－温伯格平衡定律，哈温平衡定律

在一定条件下，群体的等位子频率和基因型频率在世代传递过程中保持不变。条件:(1)群体很大；(2)随机婚配；(3)无自然选择；(4)无突变发生；(5)无大规模迁移。112§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律例2：一个100万人口的新建立人群，常染色体上一对等位基因A和a，在人群中的基因型表现为AA、aa和Aa，上述基因型在人群中的数目分别为60万、20万和20万。考虑随机婚配的情况下，一代群体和二代群体的基因型频率。122§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律原始人群中：等位子A的频率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的频率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3132§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律原始人群中：等位子A的频率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的频率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代随机婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)142§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律原始人群中：等位子A的频率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的频率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代随机婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)p1＝D＋0.5H＝0.49+0.21=0.7;q1=0.09+0.21=0.3152§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律原始人群中：等位子A的频率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的频率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代随机婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)p1＝D＋0.5H＝0.49+0.21=0.7;q1=0.09+0.21=0.3一代已达平衡162§1.群体的遗传平衡

遗传平衡定律假定有一对等位基因A和a，A的频率为p,a的频率为q，有p＋q=1。当群体处于平衡状态时，基因型的频率符合：AA：D=p2Aa：H=2pqaa：R=q2反之，如果检测一个群体中，基因型频率分布符合：AA(D):Aa(H):aa(R)=p2:2pq:q2，则认为该群体处于哈温平衡。172§1.群体的遗传平衡例3：(例1)我们近期检测了深圳市妇幼保健医院2014-2016年收入院的196例汉族先兆子痫孕妇血样，进行某等位子基因型检测，发现有AA，AT和TT三种基因型，分别为64，96和36例。推断该等位子基因型是否遵循哈温平衡？

遗传平衡定律182§1.群体的遗传平衡例3：(例1)我们近期检测了深圳市妇幼保健医院2014-2016年收入院的196例汉族先兆子痫孕妇血样，进行某等位子基因型检测，发现有AA，AT和TT三种基因型，分别为64，96和36例。推断该等位子基因型是否遵循哈温平衡？

遗传平衡定律p=D+0.5H=64/196+96/196*0.5=0.57q=R+0.5H=36/196+96/196*0.5=0.43HWE的情况下，p2:2pq:q2=0.33:0.49:0.18

实际观察：AA:Aa:aa=0.33:0.49:0.18

因此，遵循HWE！192§1.群体的遗传平衡例3：(例1)我们近期检测了深圳市妇幼保健医院2014-2016年收入院的196例汉族先兆子痫孕妇血样，进行某等位子基因型检测，发现有AA，AT和TT三种基因型，分别为64，96和36例。推断该等位子基因型是否遵循哈温平衡？

遗传平衡定律更加简洁的方法：平衡：sqrt(D)+sqrt(R)=sqrt(p2)+sqrt(q2)=1反之：sqrt(D)+sqrt(R)≠1本例中，sqrt(64/196)+sqrt(36/196)

=8/14+6/14=1;故平衡。202§1.群体的遗传平衡例3：(例1)我们近期检测了深圳市妇幼保健医院2014-2016年收入院的196例汉族先兆子痫孕妇血样，进行某等位子基因型检测，发现有AA，AT和TT三种基因型，分别为64，96和36例。推断该等位子基因型是否遵循哈温平衡？

遗传平衡定律严格意义上，需要做HWE卡方检验，根据p值做统计推断：如果p<0.05，则不遵循HWE；反之，则遵循HWE。212§1.群体的遗传平衡常染色体显性遗传病（AD）HWE前提下致病等位子频率的估算群体发病率：D+H=p2+2pq(p2≈0,q≈1)H=2pq≈2pp≈0.5*H222§1.群体的遗传平衡例4：丹麦某地区软骨不全性侏儒（AD）发病率为1/10000，求等位子频率？致病等位子A的频率p=0.5*H=0.5*1/10000=0.00005正常等位子a的频率

q=1–p=1–0.00005=0.99995HWE前提下致病等位子频率的估算232§1.群体的遗传平衡常染色体隐性遗传病（AR）HWE前提下致病等位子频率的估算群体发病率：R=q2q=sqrt(R)

p=1-q携带者频率/患者频率=2pq/q2≈2q/q2=2/q242§1.群体的遗传平衡例5：一个群体中白化病（AR）发病率为1/20000，求致病等位子频率、携带者频率？致病等位子a的频率q=sqrt(1/20000)=0.007携带者频率

H=2*p*q=2*0.993*0.007≈0.014HWE前提下致病等位子频率的估算252§1.群体的遗传平衡性染色体显性遗传病（XD）HWE前提下致病等位子频率的估算性染色体隐性遗传病（XR）复等位基因的遗传平衡262§2.遗传平衡影响因素条件（1）很大的群体（2）随机婚配（3）无自然选择（4）无突变发生（5）无大规模迁移小群体近亲婚配选择突变迁移和基因流影响因素272§2.遗传平衡影响因素

突变282§2.遗传平衡影响因素

遗传平衡状态下用突变率估算等位子频率292§2.遗传平衡影响因素

遗传平衡状态下用突变率估算等位子频率例6：等位子a的突变率v是等位子A的突变率u的1.5倍，求平衡时群体中的等位子频率？q=u/(u+v)=u/2.5u=0.4p=1-0.4=0.6302§2.遗传平衡影响因素

选择选择（selection）：是指由于基因型的差别导致个体生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。适合度（fitness）：指一定环境条件下，某种基因型个体生存并能将其基因传给后代的能力。用f表示。一般用相对生存率来衡量。选择系数（selectioncoefficient,S）：是测量某一基因型个体在群体中不利于生存的程度的数值，即在选择作用下，降低的适合度。S=1-f312§2.遗传平衡影响因素

选择322§2.遗传平衡影响因素

选择压力的变化对遗传平衡的影响332§2.遗传平衡影响因素

选择压力的变化对遗传平衡的影响342§2.遗传平衡影响因素

选择压力的变化对遗传平衡的影响352§2.遗传平衡影响因素

选择压力的变化对遗传平衡的影响362§2.遗传平衡影响因素

遗传漂变随机遗传漂变（randomgeneticdrift）：在一个小