病理生理学肝性脑病

肝功能不全各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，此种综合征称之为~~~。肝功能衰竭（hepaticfailure）是指肝功能不全晚期阶段临床主要表现：肝性脑病和肾功能衰竭一、急性起病急骤，病情凶险，多无诱因，肝细胞广泛严重坏死，多由病毒性肝炎引起二、慢性进展缓慢，病程较长，多有诱因，肝细胞不断坏死，多由肝硬化、肝癌引起第一节肝功能衰竭的分类和病因第二节肝性脑病P237

肝性脑病HepaticEncephalopathy一、概念继发于严重的肝脏疾病和肝功能衰竭而引起的一种神经精神综合征，称之为肝性脑病（HepaticEncephalopathy）。患者通常先有精神神经症状，肝昏迷是肝性脑病的最后阶段。分期精神状态神经体征脑电图一期前驱期轻度性格和行为改变，吐词不清，缓慢，易被忽视有扑翼样震颤

多数正常二期昏迷前期意识错乱，睡眠障碍，行为失常，定向能力和理解能力降低，言语不清，书写障碍、举止反常，多有睡眠颠倒，甚至有幻觉、恐惧、狂躁肌张力增高，腱反射亢进，扑翼样震颤，患者可出现不随意运动及运动失调异常三期昏睡期以昏睡和精神错乱为主，但常有神志不清和幻觉各种神经体征持续或加重异常四期昏迷期神志完全丧失，不能唤醒深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔散大，可出现惊厥明显异常二、分类内源性肝性脑病又称急性暴发性肝性脑病肝细胞广泛变性坏死引起见于病毒性暴发性肝炎，中毒或药物毒性引起的急性重症肝炎起病急，病程短外源性肝性脑病又称慢性复发性肝性脑病大都因门脉高压而有侧枝循环建立，肠道吸收入的毒性物质未经解毒即进入体循环见于门脉性肝硬变和晚期血吸虫等引起的门-体型脑病慢性经过，反复发作，明显诱因，近期预后良好三、发生机制氨中毒学说假性神经递质学说胰岛素-氨基酸失衡学说GABA学说综合学说1、肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3、动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷氨中毒学说的证据1.氨的正常代谢（一）氨中毒学说肠道产氨（蛋白质，尿素分解）肾脏产氨肌肉经肝脏鸟氨酸循环合成尿素，经肾排出；肾小管泌氨，生成铵盐排出；其他尿素鸟氨酸循环氨基酸→NH3×尿素→NH3肝肠循环NH3肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（2NH3+CO2→尿素+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP2.血NH3水平↑的原因生成↑清除↓生成↑未消化蛋白质分解↑胃肠道淤血水肿；细菌繁殖加快消化道出血，血液蛋白质分解↑肝肾综合征（氮质血症，尿毒症），血中尿素分解产NH3

↑肌肉产NH3

↑NH3与pH值之间的关系

pH为7.35-7.45，99%NH4+，1%NH3

H+NH3NH4+

OH-当血pH>7.45，血NH3↑,进入脑组织↑当血pH>7.45，肾泌NH3↓，血NH3↑当肠道pH>7.45，NH3吸收入血↑清除↓肝功能障碍，酶受损，ATP↓，经鸟氨酸循环合成尿素↓门脉高压，侧枝循环建立，肠道NH3绕过肝脏未经解毒直接进入体循环4.氨对脑的毒性作用（1）

干扰脑的能量代谢氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程→ATP↓氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP↓1243（2）脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱↓抑制性递质谷氨酰胺、γ-氨基丁酸↑（3）对神经细胞膜的抑制作用（4）刺激大脑的边缘系统部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转氨中毒学说的不足（二）假性神经递质学说（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇↑，NE↓。（2）肝性脑病病人，血、尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情。假性神经递质学说的证据1.脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸2.假性神经递质

(FalseNeurotransimitter,FNT)

概念肝性脑病患者脑内产生的生物胺，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，其化学结构与正常神经递质NE和多巴胺相似，但其生理功能远较正常递质为弱，称之为假性神经递质（FNT）。CHOHCH2NH2CHOHCH2NH2CH2CH2NH2CHOHCH2NH2HOHOHOHOHO去甲肾上腺素多巴胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺产生：

苯丙氨酸苯乙胺入肝，经单胺氧化酶分解清除Pr芳香族aa脱羧酶

酪氨酸酪胺肝功能障碍、门体侧枝循环

取代NE苯乙醇胺入脑取代多巴胺羟苯乙醇胺β-羟化酶尿素单胺氧化酶苯丙氨酸酪氨酸×苯乙胺酪胺CO2+NH3+H2O苯乙醇胺羟苯乙醇胺β-羟化酶3.假性神经递质与肝性脑病肝功能障碍，脑干网状结构中FNT↑竞争性地取代正常神经递质NE被苯乙醇胺取代多巴胺被羟苯乙醇胺取代，为末梢摄取、储存、释放FNT的，其效应远不及正常的神经递质脑干网状结构上行激动系统功能失常投射到大脑皮质的兴奋受阻，大脑抑制，神志的改变，昏迷投射到黑质-纹状体d的神经递质被取代，扑翼样震颤（三）胰岛素-血浆氨基酸失衡学说BCAA↓1.血浆氨基酸失衡的原因AAA↑胰岛素↑胰高血糖素↑脂肪/肌肉分解BCAA分解AAA能力↓组织分解AAA入血↑肝功能障碍苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa2.氨基酸失衡与肝性脑病的关系（四）GABA学说肝功能障碍，肝清除↓，肠源性GABA入体循环

血中GABA↑

GABA进入CNS

突触后受体↑

Cl-内流超极化状态突触后抑制

ＢＢＢ突触后膜GABA氯离子复合体（五）其他毒性物质酚硫醇多链不饱和脂肪酸含硫aa吲哚、甲基吲哚当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

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