tdm口服药治疗诺和龙治疗

tdm口服药治疗诺和龙治疗第1页/共60页正常人葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度↑储存库释放库ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000第2页/共60页第1时相分泌缺失是T2DM的重要特征

–30 0 30 60 90 120正常人120100806040200时间(分)血浆胰岛素(µU/ml)葡萄糖20g2型糖尿病–300306090 120时间(分）120100806040200葡萄糖20g血浆胰岛素(µU/ml)WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502第3页/共60页0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia

44:929-945;2001OGTT时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(µU/ml)第4页/共60页从上一张幻灯您得到了什么启迪？●正常人胰岛素的分泌高峰在糖负荷(吃东西)之后30-40分钟出现；2型糖尿病病人分泌高峰是延迟到2小时才出现．●他们的胰岛素分泌量差别不大,有差别的只是一个早期胰岛素高峰在什么时候出现的问题;失之毫厘,谬以千里,恰恰就是这个高峰在什么时候出现,导致了餐后血糖的升高，也就是胰岛素分泌模式的改变伴随餐后血糖的升高．我们如何来改变？你从这里就要开始思考！第5页/共60页餐后血糖的组成餐前血糖肝糖输出降低进餐吸收餐后血糖餐后血糖=餐前血糖

+进餐吸收

-肝糖输出减少进餐第6页/共60页早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖2型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412MitrakouAetal.Diabetes1990;39:1381第7页/共60页早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症增加反应性低血糖第8页/共60页T2DM胰岛素原增多

正常人

<2%T2DM

5-8%胰岛素原/总胰岛素第9页/共60页2型糖尿病人胰岛素分泌特点

1

2

3缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答，对进餐后的早相胰岛素分泌应答缺失.胰岛素分泌搏动小而不规则;胰岛素原增多.餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态第10页/共60页β细胞分泌功能的异常—总结胰岛素脉冲式分泌的异常葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式的改变胰岛素原不能有效转换为胰岛素第11页/共60页临床上保护β细胞的途径改善β细胞功能障碍改善胰岛素脉冲式分泌恢复胰岛素1相分泌保护β细胞数量减慢β细胞凋亡速度增加β细胞复制与再生第12页/共60页改善β细胞功能的方法改善β细胞功能障碍，恢复或重建早期胰岛素分泌严格控制血糖、改善血脂改善胰岛素抵抗？列奈类药物胰岛素类似物减慢β细胞凋亡速度、增加β细胞复制与再生严格控制血糖、改善血脂？（人胰高糖素样肽-1）GLP-1，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制物？第13页/共60页胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂二甲双胍

二线药物治疗

三线药物治疗

四线药物治疗胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂GLP-1受体激动剂

一线药物治疗基础胰岛素

或预混胰岛素基础+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素主要治疗路径备选治疗路径胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂或生活方式干预

如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗或生活方式干预第14页/共60页药物种类促胰岛素分泌的物质非促胰岛素分泌的物质抗糖尿病治疗GLP-1类似物

GLP-1受体激动剂模拟肠促胰素艾塞那肽利拉鲁肽胰腺胃肠道脑DPP-4抑制剂

Sitagliptin

Vildagliptin

Saxagliptin胰腺双胍类二甲双胍消化道α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖肌肉脂肪组织肝脏格列酮类吡咯列酮罗格列酮磺脲类格列本脲格列美脲格列齐特胰腺格列萘类瑞格列萘那格列萘胰岛素肝脏胰腺第15页/共60页各种降糖药物的作用机制葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.第16页/共60页磺脲类药物分类第二代第一代甲磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲格列齐特磺脲类药物格列吡嗪格列喹酮第三代格列美脲第17页/共60页磺脲类降糖药物的特征大多数2型糖尿病患者在开始应用时有效。可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.由于继发性失效的特点,随着疗程的延长,效果渐差.每年有10%的患者失效,5年后,只有约半数的患者还能保持满意的血糖控制。第18页/共60页二甲双胍多重机制，全面降糖KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.减少肠内葡萄糖吸收增加活性GLP-1浓度通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂肪酸水平

降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖全面降低血糖二甲双胍改善胰岛素敏感性改善β细胞对葡萄糖的应答19第19页/共60页双胍类降糖药物的特征可以降低空腹和餐后血糖;HbA1C可以下降1-2%.降低VLDL;甘油三脂,升高HDL胆固醇.不增加体重.可以和诺和龙协同作用与胰岛素联合使用,协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量。美中不足：腹泻；腹胀;恶心；厌食。对于肾功能减退的病人，老年人，要警惕发生乳酸性酸中毒！第20页/共60页肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒1.格华止说明书.2.YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S103.盐酸二甲双胍说明书.肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平1男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2第21页/共60页α葡萄糖苷酶抑制剂双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第22页/共60页瑞格列奈vs阿卡波糖正常人2型糖尿病患者血糖胰岛素血糖胰岛素模拟生理性胰岛素分泌的目的血糖胰岛素阿卡波糖延缓吸收;但是您考虑过吗？如果没有胰岛素的作用；延缓吸收有什么用呢？第23页/共60页阿卡波糖的不良反应——胃肠道反应细菌厌氧发酵结肠碳水化合物短链脂肪酸丁酸乙酸丙酸甲烷CO2H290-97%被吸收气体+排出胃肠胀气第24页/共60页阿卡波糖的胃肠道不良反应最重阿卡波糖与二甲双胍联用胃肠道不良反应加重！参考自FDA批准的药品说明书

胃肠道不良反应发生率（恶心、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等）二甲双胍6.4-53.2%阿卡波糖19-74%伏格列波糖0.1%-5%选用第25页/共60页注意事项1：

降糖治疗要考虑到胃肠道隐患……1.《中国糖尿病防止指南》2007版，北京大学出版社2.CamillerM.NEngJMed2007;356:S20-9糖尿病患者3/4以上有胃肠道病变1恶心呕吐腹泻便秘腹痛……糖尿病合并腹泻的发生率为8-20%15-12%的糖尿病患者报告有胃轻瘫相关症状2选用第26页/共60页注意事项1：

2型糖尿病患者胃肠动力紊乱常见国外流行病学调查表明，76%的糖尿病患者合并有胃轻瘫；北京协和医院调查门诊糖尿病患者显示有50%的患者有胃肠动力紊乱；上海第二医科大学附属仁济医院对糖尿病专科门诊患者进行病史和胃动力学检查，显示69.2%有胃动力障碍。许曼音，糖尿病学，502页选用第27页/共60页肠道直接吸收肠道细菌肠酶注意事项3：

阿卡波糖代谢产物吸收入血,经肾脏代谢阿卡波糖原型100％35%吸收入血，经肾代谢1.FDA/SFDA批准的产品说明书2.中国药品手册年刊（2006－2007）3.RichardW.SeminarsinDialysisVol17,No5(September–October)2004pp.365–37098％4－甲基邻苯三酚衍生物

2%严重肾功能损害者禁用！肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积较健康自愿者分别增高5倍、6倍。选用第28页/共60页有关于阿卡波糖的思考……..从阿卡波糖的作用机制上分析,它只能依赖于胰岛素才能产生所谓的”降血糖”作用。而这种胰岛素的产生无非是两条途径;第一:自身B细胞分泌,第二:外源性胰岛素。由此可见,单用阿卡波糖能降血糖的病人胰岛B细胞是有一定功能的。能用阿卡波糖的病人一定能用瑞格列奈。第29页/共60页噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)过氧化物酶体增值物激活受体基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA增加对胰岛素的反应

增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放第30页/共60页TZD的不良反应干细胞脂肪细胞脂肪组织增加体重增加TZD+潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007与胰岛素联合使用时，体重增加更为明显！水钠潴留选用第31页/共60页注意事项1:肾衰患者慎用TZD肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心衰风险YaleJ-F,etal.JAmSocNephrol16:S7–S10选用第32页/共60页注意事项2:罗格列酮的心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南选用第33页/共60页ADA强烈建议

使用罗格列酮的患者向医生咨询选用第34页/共60页非磺脲类促胰岛素分泌剂---瑞格列奈诺和龙®的化学结构化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH2CH3CH3CHHOHCH3COOONHNCCCH2苯甲酸衍生物第35页/共60页瑞格列奈的药代动力学特点服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：1小时4-6小时被清除第36页/共60页胰岛素促泌剂药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲瑞格列奈起效时间

0-0.5达峰时间3－43－41－26－122－32.5-3

1半衰期6-126-122-4

2~5（末次服药后）

35-8

1维持时间16-2410-208-126~12(最大血药浓度8-12

24

4-6服药次数/天1-31-31-311-311/每餐诺和龙-----快速起效，快速达峰，快速代谢第37页/共60页瑞格列奈具有剂量依赖性100250200150090min6030瑞格列奈

与安慰剂相比对胰岛素的刺激%0.5mg1.0mg2.0mg4.0mgPLACEBO餐时口服瑞格列奈Owensetal,1999Diabetes;48(suppl.1)第38页/共60页与其他促泌剂比较：

瑞格列奈能增加2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌

《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期206-210页第39页/共60页瑞格列奈改善1相分泌上海瑞金医院《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期瑞格列奈第40页/共60页总体血糖控制相当，而诺和龙组的胰岛素分泌最少格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片瑞格列奈

格列本脲格列吡嗪控释片格列吡嗪速释片瑞格列奈胰岛素AUC0－180min较安慰剂组增加的百分比血糖AUC0-180min

较安慰剂组下降的百分比《中华内分泌代谢杂志》2005年6月第21卷第3期第41页/共60页改善1相分泌带来的收益是什么？使胰岛素分泌与血糖同步,更符合生理．123减轻高胰岛素血症，避免餐间低血糖．能否减少胰岛素分泌？第42页/共60页瑞格列奈显著改善一相分泌瑞格列奈治疗5周后安慰剂治疗5周后M.Hollingdal,etal.DiabetMed2005;22:1408–1413.第43页/共60页磺脲类药物与细胞凋亡磺脲类药物由于其过度刺激β细胞,非常容易导致β细胞衰竭。那么,非磺脲类的瑞格列奈表现如何？体外暴露于药物中4h后，瑞格列奈不导致人β细胞凋亡KathrinMaedler,etal.JClinEndocrinolMetab2005;90:501–506.瑞格列奈第44页/共60页于3个国家的32个中心进行的瑞格列奈疗效和安全性研究12281名2型糖尿病患者完成了研究，其中肾功能正常151例，不同程度肾功能不全共130例既往使用口服降糖药或胰岛素治疗1年以上4给予瑞格列奈治疗，4周剂量调整期，3个月维持期，血糖控制：FPG：4.4~6.1mmol/L多国瑞格列奈肾脏研究3HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891大量临床试验表明瑞格列奈肾脏安全性第45页/共60页基础瑞格列奈0.70.8正常1.30.6轻度损害1.00.9中度损害0.41.2重度损害1.7极重度损害结论：在不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈不显著增加低血糖发生率（其中正常、轻度、中度、重度损害的低血糖发生率统计学上没有显著差异，在极重度损害的患者中因既往用药后低血糖较多，而换用瑞格列奈后低血糖反而减少）正常，肌酐清除率大于80；轻度损害：肌酐清除率60－80；中度损害：肌酐清除率：40－60；重度：30－40；极重度：20-305.3HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891在不同程度肾功能损害的患者

瑞格列奈不增加低血糖发生率

第46页/共60页瑞格列奈是第一个被FDA/EMEA/SFDA

去除肾脏禁忌证的OHA半衰期(h)作用维持时间(h)经尿液排出率肾脏方面禁忌症瑞格列奈14-6<8%无格列喹酮（糖适平）38-105%晚期尿毒症患者阿卡波糖2435%严重肾功能损害（肌酐清除率<25ml/分）二甲双胍416-2090%肾功能障碍（血肌酐>14-15mg/L）瑞格列奈特点：92%

经粪胆途径排出，无肾脏蓄积作用半衰期1小时，4-6小时完全清除多次服药无药物蓄积VibekeHatorp,etal.ClinPharmcokinet2002:41(7)471－483第47页/共60页瑞格列奈的低血糖发生率是所有磺脲类药物中最低的Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies*瑞格列奈

vs.磺脲类:p<0.0300.511.522.533.54瑞格列奈格列本脲格列齐特格列吡嗪磺脲类

联合用药*低血糖发生率%第48页/共60页低血糖不良反应罕见（药品书明书：低血糖发生率0.01-0.1%）肾脏安全性良好（FDA/EMEA/SFDA批准无任何肾脏禁忌证）不增加体重（低血糖相关进食↓+不形成高胰岛素血症）胃肠道不良反应罕见（FDA药品数据库：其发生率与安慰剂相当）瑞格列奈安全性、耐受性良好第49页/共60页瑞格列奈用量推荐(供参考)HbA1c<8%新病人HbA1c<8%以往用过口服药HbA1c≥8%未用过药瑞格列奈推荐用量0.5-1mg/每餐前1－2mg/每餐前2mg/每餐前

HbA1c≥9%时直接联合二甲双胍或加胰岛素治疗可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一1mgX30片

2mgX30片第50页/共60页口服降糖药物联合治疗何时开始联合治疗方案？第51页/共60页何时开始联合治疗方案？如果诊断时HbA1Ｃ≥9%饮食锻炼+OHA联合/胰岛素6个月内达到HbA1Ｃ<6.5%的标准*

如果诊断时HbA1Ｃ<9%饮食锻炼+单一OHA如果3个月后

HbA1Ｃ>6.5%*饮食锻炼+OHA联合治疗/胰岛素０123456*空腹/餐前血浆葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)(如果没有条件检测HbA1c)†联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第52页/