咳嗽变异性哮喘市七院演示文稿

咳嗽变异性哮喘市七院演示文稿当前1页，总共37页。（优选）咳嗽变异性哮喘市七院当前2页，总共37页。1970197219792005Stanescu等首次报道以咳嗽为主诉的哮喘[1]Glauser等发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解症状，命名为“变异性哮喘”

[2]Corrao等报道了以慢性咳嗽为唯一表现的患者,肺通气功能正常、乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂后咳嗽消失。停药后咳嗽再次出现[3]1981我国颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》中统称为“咳嗽变异性哮喘”，实现了与国际命名接轨[5]1981年Irwin等正式提出CVA的概念[4][1] StanescuDC,TeculescuDB.Exercise-andcough-inducedasthma[J].Respiration,1970,27(4):377-383.[2] GlauserFL.Variantasthma[J].AnnAllergy.1972;30:457-459.[3] CorraoWM,BramanSS,IrwinRS.Chroniccoughasthesolepresentingmanifestationofbronchialasthma[J].NewEnglJMed.1979;300(12):633-637.[4] IrwinRS,CorraoWM,PratterMR.Chronicpersistentcoughintheadult:thespectrumandfrequencyofcausesandsuccessfuloutcomeofspecifictherapy[J].AmRevRespirDis.

1981;123(4Pt1):413-7.[5] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2005;28(11):738-744.临床对CVA的认识与发展当前3页，总共37页。CVA是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其唯一或主要临床表现无明显喘息、气促等症状或体征有气道高反应性支气管扩张剂治疗有效中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.CVA的定义当前4页，总共37页。具有与典型哮喘类似的病理生理特性CVA典型哮喘气道高反应性++气道嗜酸性粒细胞炎症+/-+/-BAL嗜酸性细胞增多症++对扩支气管张剂治疗有应答++对吸入激素治疗有应答++特应性+/-+/-气道高反应性气道重塑气道嗜酸粒细胞炎症CVA与典型哮喘的本质相同席寅,赖克方,陈冲如,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J]..中华哮喘杂志（电子版）.2011,5(3):150-155.PavordID.Coughandasthma[J]..PulmonaryPharmacology&Therapeutics2004;17:399–402.当前5页，总共37页。YooY,KohYY,KangH,etal.Sputumeosinophilcountsandeosinophilcationicproteinlevelsincough‐variantasthmaandinclassicasthma,andtheirrelationshipstoairwayhypersensitivityormaximalairwayresponsetomethacholine[J].Allergy,2004,59(10):1055-1062.CVA和CA患者诱导痰嗜酸细胞和ECP水平同等增加CVA患者存在明显的气道炎症当前6页，总共37页。LaiK,ChenR,LinJ,etal.AProspective,MulticenterSurveyonCausesofChronicCoughinChinaCausesofChronicCoughinChina[J].Chest,2013,143(3):613-620.CVA32.6%一项前瞻性，多中心（中国5个地区8大城市9所综合医院）的流行病学调查，纳入了全国704例成人慢性咳嗽患者。结果显示，CVA是慢性咳嗽第一大病因我国慢性咳嗽患者中超过30%由CVA引起CVA是慢性咳嗽的最常见病因当前7页，总共37页。CVA的诊断CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽变异性哮喘当前8页，总共37页。主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈夜间咳嗽为其重要特征感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[1][1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.[2]GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2014[J].20124慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一症状CVA在儿童中特别常见症状通常在夜间更为显著，白天检查则可能正常CVA的典型症状GINA2014[2]当前9页，总共37页。[1] 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.[2] 赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421.国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。[1]病因临床特征敏感度特异度阳性预计值阴性预计值CVA夜间为主的咳嗽26.095.968.479.1白天为主的咳嗽30.034.213.558.8UACS鼻后滴流感66.789.465.290.0鼻炎相关症状88.965.643.595.2鼻炎/鼻窦炎史82.263.640.292.3夜间为主的咳嗽2.281.53.473.7GERC进食相关咳嗽52.283.349.085.0反流相关症状69.680.051.689.6

夜间为主的咳嗽0.080.70.072.5不同病因咳嗽患者临床特征的诊断价值(%)[2]夜间咳嗽是CVA的重要临床特征当前10页，总共37页。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.支气管舒张剂治疗有效治疗反应性辅助检查支气管激发试验阳性或呼气峰流速日间变异率>20％或支气管舒张试验阳性慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽症状CVA诊断标准中国咳嗽的诊断与治疗指南(2009)当前11页，总共37页。无具体标准气道反应性增高不一定就是CVA只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA[1] MoriceAH

andcommitteemembers.Thediagnosisandmanagementofchroniccough[J].EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.[2] IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.欧洲ERS指南

[1]

美国ACCP指南

[2]

欧美指南建议的CVA诊断参考标准当前12页，总共37页。张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.赖克方，慢性咳嗽[M].人民卫生出版社,2008.161-165.病史询问、体检、X线胸片检查1肺通气功能检查FEV1＜70%FEV1≥70%支气管舒张试验支气管激发试验气道反应性增高诊断CVA的可能性大，但不能肯定CVA的诊断[1-2]对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判断[2]支气管激发试验对CVA的诊断价值当前13页，总共37页。张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J][J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.与典型哮喘和EB相似，嗜酸粒细胞性气道炎症也是CVA的重要特征目前在临床上应用的气道炎症标志物主要有诱导痰细胞学检查呼出气一氧化氮检测(FeNO)喘息气道高反应性咳嗽有气道炎症CA气道高反应性咳嗽有气道炎症CVA咳嗽有气道炎症EBEB=eosinophilicbronchitis，嗜酸粒细胞性支气管炎；CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽变异性哮喘；CA=Classicasthma，典型哮喘嗜酸粒细胞性气道炎症标志物可以提示CVA诊断当前14页，总共37页。痰液嗜酸粒细胞增多可以提示CVA的诊断[1]痰液嗜酸粒细胞增多的慢性咳嗽患者需要根据气道反应性或者支气管舒张剂的疗效与EB(>2.5％)进行鉴别[2]痰液嗜酸粒细胞增多也是CVA患者易进展为典型哮喘的预测因子，对CVA患者的预后评估具有重要意义[3]诱导痰嗜酸粒细胞增多可作为CVA的重要辅助参考[1] FujimuraM,SongürN,KamioY,etal.Detectionofeosinophilsinhypertonicsaline-inducedsputuminpatientswithchronicnonproductivecough[J].JournalofAsthma,1997,34(2):119-126.[2] 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.[3] KimCK，KimJT，KangH，eta1．Sputumeosinophiliaincoughvariantasthmaasapredictorofthesubsequentdevelopmentofclassicasthma[J]．ClinExpAllergy，2003,33:1409-1414．当前15页，总共37页。张永明,林江涛,苏楠,等.呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值[J].中华医学杂志,2011,91(18):1254-1258.对于没有条件进行诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FeNO检测可能具有一定的辅助价值以FeNO≥40ppb为标准，诊断CVA的敏感度、特异度和准确度呼出气一氧化氮检测(FeNO)也有一定的辅助价值当前16页，总共37页。CVA的治疗和转归CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽变异性哮喘当前17页，总共37页。病理基础气道慢性炎症反应多数存在气道高反应性治疗目标控制气道炎症缓解支气管痉挛治疗原则国内外指南均推荐：尽早接受规范抗哮喘治疗中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.CVA-同哮喘治疗当前18页，总共37页。CVA推荐治疗方式：吸入支气管舒张剂、吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂以及口服激素CVA的治疗与典型哮喘相似，初始应用支气管舒张剂一周内咳嗽症状通常会获得改善而取得完全疗效则需要支气管舒张剂联合激素治疗8周以上最新研究表明白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有一定疗效MoriceAHandcommitteemembers.Thediagnosisandmanagementofchroniccough[J].EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.欧洲呼吸学会(ESR)指南当前19页，总共37页。CVA患者应接受初始标准抗哮喘治疗（IBD+ICS）对于吸入激素无效者应尽早进行气道炎症的评估，如果证实气道持续性嗜酸粒细胞增多则应进行更积极的抗炎治疗对于IBD/ICS联合治疗无效的患者，在排除了低依从性或其它相关因素后，在升级采用全身糖皮质激素治疗之前，应加用白三烯受体拮抗剂对于病情严重的CVA患者可考虑予以1-2周的短期全身激素治疗，此后改为吸入激素治疗IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.IBD：吸入性支气管舒张剂

ICS：吸入性糖皮质激素美国胸科医师学会(ACCP)指南当前20页，总共37页。CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂(β2-受体激动剂或氨茶碱等)即可，或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗治疗时间不少于8周有报道称白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，但观察例数较少中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.中国咳嗽的诊断与治疗指南（2009）当前21页，总共37页。赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421.运动相关咳嗽剧烈运动后诱发或加重咳嗽异味相关咳嗽闻吸油烟、灰尘、汽油、油漆、香水等气味诱发或加重咳嗽饮食相关咳嗽进食期间、进食后2h以内出现咳嗽或咳嗽加重冷空气相关咳嗽天气变冷或在冷气空凋房诱发或加重咳嗽主要危险因素72%58%4%14%患者还应该避免暴露于引起咳嗽的危险因素当前22页，总共37页。席寅,赖克方,陈如冲,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J].中华哮喘杂志(电子版),2011,5(3):1-6.FujimuraM,OgawaH,NishizawaY,etal.Comparisonofatopiccoughwithcoughvariantasthma:isatopiccoughaprecursorofasthma?[J].Thorax,2003,58(1):14-18.很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘症状30%咳嗽变异性哮喘患者可在数年内进展为典型哮喘咳嗽变异性哮喘典型哮喘30%37%咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘间歇喘鸣CVA的转归当前23页，总共37页。CVA的常用治疗药物CVA=Cough

VariantAsthma，咳嗽变异性哮喘当前24页，总共37页。[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.[2] IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.[3] KohnoS,IshidaT,UchidaY,etal.TheJapaneseRespiratorySocietyguidelinesformanagementofcough[J].Respirology(Carlton,Vic.),2006,11:S135.[4] MoriceAHandcommitteemembers.Thediagnosisandmanagementofchroniccough[J].EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.咳嗽变异性哮喘的治疗总体与典型哮喘相似

CVA的治疗原则与典型哮喘相似当前25页，总共37页。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.赖克方，慢性咳嗽[M].人民卫生出版社,2008.161-165.CVA的药物治疗策略当前26页，总共37页。练睿,林江涛.咳嗽变异性哮喘的诊治进展[J].中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):218-219.糖皮质激素白三烯受体拮抗剂抗炎药物支气管舒张剂β2-受体激动剂茶碱类药物CVA治疗的常用药物当前27页，总共37页。张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，一旦诊断CVA后就应尽快开始吸入糖皮质激素治疗如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗1.吸入糖皮质激素(ICS)

在CVA治疗中的临床应用当前28页，总共37页。ChaudhuriR,McMahonAD,ThomsonLJ,etal.Effectofinhaledcorticosteroidsonsymptomseverityandsputummediatorlevelsinchronicpersistentcough[J].Journalofallergyandclinicalimmunology,2004,113(6):1063-1070.FujimuraM,HaraJ,MyouS.Changeinbronchialresponsivenessandcoughreflexsensitivityinpatientswithcoughvariantasthma:effectofinhaledcorticosteroids[J].Cough,2005,1(1):5.10.1101000100PC20FEV1(mg/ml)ICS治疗组1.80（1.36）10.7（1.63）P<0.0001治疗前治疗后*P≤0.0001*一项双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究，88例胸部放射学检查和肺功能检查正常、慢性咳嗽>1年的患者，其中CVA患者13例，随机接受吸入氟替卡松500μg一天两次或安慰剂治疗，疗程14天。旨在明确吸入激素是否能减轻慢性持续咳嗽患者的咳嗽严重程度和降低痰液中炎性介质的浓度一项回顾性研究评估了CVA患者(n=20)长期接受吸入激素治疗后的支气管反应性和咳嗽反射敏感性的改变情况。测定治疗前和随访期间咳嗽缓解后的PC20-FEV1

(引起FEV1下降20%的乙酰甲胆碱激发浓度)和C5(诱发5次或以上咳嗽的辣椒素浓度)ICS有效降低CVA患者的炎症水平和气道高反应性当前29页，总共37页。ICS治疗CVA患者3个月后气道反应性明显降低LiuM,LiuK,ZhuN,etal.InflammatoryMediatorsinInducedSputumandAirwayHyperresponsivenessinCoughVariantAsthmaduringLong-TermInhaledCorticosteroidTreatment[J].Mediatorsofinflammation,2012,2012:

403868.

治疗时间（月）治疗时间（月）ICS治疗CVA患者6个月后痰嗜酸性粒细胞显著降低CVA组n=35哮喘组n=26健康对照组n=24ICS长期改善CVA患者的炎症水平和气道高反应性当前30页，总共37页。药物低剂量(μg)中剂量(μg)高剂量(μg)二丙酸倍氯米松200~500500~1000>1000~2000布地奈德200~400400~800>800~1600丙酸氟替卡松100~250250~500>500~1000环索奈德80~160160~320>320~1280常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系[2][1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)[J].中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.[2]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南[J].中华结核和呼吸杂志,2008,33(3):177-185.中国指南：大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂即可，或用两者的复方制剂，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周[1]。ICS的治疗疗程和使用剂量当前31页，总共37页。经吸入糖皮质激素和支气管舒张剂治疗疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等影响因素后，可以在升级到口服激素治疗前先增加白三烯受体拮抗剂治疗[1]使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合吸入糖皮质激素治疗[2]对吸入糖皮质激素不能耐受或依从性差的患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗[2][1] IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S[2] 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.2.白三烯受体拮抗剂(LTRA)在CVA

治疗中的临床应用当前32页，总共37页。**与基线相比，P<0.01治疗前治疗后治疗前治疗后普鲁司特（n=24）沙美特罗（n=25）治疗前治疗后普鲁司特（n=24）治疗前治疗后沙美特罗（n=25）TamaokiJ,YokohoriN,TagayaE,etal.Comparableeffectofaleukotrienereceptorantagonistandlong-actingbeta2-adrenergicagonistincoughvariantasthma[C]//AllergyandAsthmaProceedings.OceanSidePublications,Inc,2010,31(5):e78-e84.一项随机对照、平行组、多中心试验。评估白三烯拮抗剂普鲁司特与长效β2-受体激动剂沙美特罗治疗CVA患者的疗效。经4周洗脱期后，49例新诊断的CVA患者接受口服普鲁司特（225mgbid）或吸入沙美特罗（100μg，bid）治疗4周。主要研究终点为咳嗽症状缓解；次要终点为肺功能和气道嗜酸粒细胞炎症检测结果。LTRA可有效缓解CVA患者的炎症当前33页，总共37页。沙美特罗50μg,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24)沙美特罗50μg,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24)时间（周）时间（周）*与基线相比，P<0.05**与基线相比，P<0.01一项随机对照、平行组、多中心试验。评估白三烯拮抗剂普鲁司特与长效β2-受体激动剂沙美特罗治疗CVA患者的疗效。经4周洗脱期后，49例新诊断的CVA患者接受口服普鲁司特（225mgbid）或吸入沙美特罗（100μg，bid）治疗4周。主要研究终点为咳嗽症状缓解；次要终点为肺功能和气道嗜酸粒细胞炎症检测结果。LTRA有效改善CVA患者的肺功能,疗效与ICS相似TamaokiJ,YokohoriN,TagayaE,etal.Comparableeffectofaleukotrienereceptorantagonistandlong-actingbeta2-adrenergicagonistincoughvariantasthma[C]//AllergyandAsthmaProceedings.OceanSidePublications,Inc,2010,31(5):e78-e84.当前34页，总共37页。张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.症状使用方法药物选择间断咳嗽按需使用短效β2-受体激动剂或茶碱持续频繁咳嗽或