抗微生物药物的合理应用

抗微生物药物的合理应用当前1页，总共77页。感染病诊治新动向病原微生物耐药性日趋严重动态监测细菌耐药性针对病原药敏用药，掌握适应证治疗耐药菌新药的开发和应用社区获得感染日益受到重视发病率高，CAP美国200－300万/年高危人群病死率20－40％药动学/药效学(PK/PD)新概念的临床应用抗感染新药评价国际规范化(GCP)当前2页，总共77页。病原微生物G+cG-c金葡、表葡、其他凝固酶脑膜炎球菌阴性葡球、溶链、草绿链淋球菌卡他莫拉菌肺球、肠球菌属G+bG-b破伤风杆菌大肠埃希菌柠檬酸杆菌产气荚膜杆菌克雷伯菌属沙雷菌属炭疽杆菌变形杆菌属不动杆菌属白喉杆菌沙门菌属假单胞菌属其他棒状杆菌志贺菌属嗜麦芽窄食单胞菌李斯德菌产气肠杆菌黄杆菌属阴沟肠杆菌嗜血杆菌属聚团肠杆菌军团菌属当前3页，总共77页。厌氧菌消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属(脆弱拟杆菌)、梭杆菌等真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉属、毛霉等其他支原体、衣原体、卡氏肺孢子虫等当前4页，总共77页。细菌耐药性日趋严重肺炎链球菌青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌甲氧西林或苯唑西林耐药株MRSA，MRSE，VISAVRSA2002.6首次分离自美国Michigan州居民糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染肠球菌万古霉素耐药VRE肠杆菌科青、头孢等β内酰胺类耐药，ESBLs肠杆菌属第三代头孢菌素类耐药，AmpC铜绿假单胞菌亚胺培南等碳青酶烯类耐药，金属酶当前5页，总共77页。CausesofNosocomialBacteriamiaGram(+)Bacteria64%Gram(-)Bacteria27%Fungi8%当前6页，总共77页。肠杆菌科细菌ESBLs检出率*细菌菌株数检出率％克雷伯菌属211833.1大肠埃希菌305117.9肠杆菌属114317.8柠檬酸菌属20813.0变形杆菌属3574.8沙雷菌属1334.5摩根菌属1101.8*中国抗感染化疗杂志2002，2(1):7当前7页，总共77页。抗感染药应用基本原则按患者感染病原微生物用药按患者病理、生理情况用药按抗感染药药理作用特点选药药物经济学当前8页，总共77页。青霉素类青霉素溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染耐酶青霉素产酶金葡菌苯唑西林(oxacillin,p12)邻氯西林(cloxacillin)广谱青霉素革兰阳性菌＋某些G-b氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林当前9页，总共77页。头孢菌素类第一代第二代第三代头孢噻吩cephalothin(1)头孢呋辛cefuroxime头孢噻肟cefotaxime头孢噻啶cephaloridine(2)头孢替安cefotiam头孢他啶ceftazidime头孢氨苄cephalexin(4)头孢克洛cefaclor头孢哌酮cefoperazone头孢唑啉cefazolin(5)头孢孟多cefamandole头孢曲松ceftriaxone头孢拉定cephradine(6)头孢西丁cefoxitin头孢唑肟ceftizoxime头孢美唑cefmetazole第四代头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome当前10页，总共77页。第四代头孢菌素头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌亦具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普鲁威登菌等可呈现敏感；对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素。对BushI组染色体介导的β内酰胺酶（AmpC)酶稳定性高于第三代头孢菌素，对细菌外膜通透性增加。血半衰期约2h，体内很少代谢，在正常CSF中达5－10％，主要自肾排出。可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感染，用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中。当前11页，总共77页。新口服头孢菌素类头孢呋辛酯Cefuroximeaxetil头孢替安酯Ceftiamhexetil头孢他美酯Cefetametpivoxil头孢克肟Cefixime头孢特仑酯Cefterampivoxil头孢布坦Ceftibuten头孢泊肟酯Cefpodoximeproxetil头孢地尼Cefdinir头孢地妥仑酯Cefditorenpivoxil当前12页，总共77页。各种头孢菌素临床适应证第一代葡萄球菌等革兰阳性球菌感染(除肠球菌外)第二代敏感肠杆菌科细菌感染，葡萄球菌等感染第三代革兰阴性杆菌所致各种严重感染、医院内感染、免疫缺陷者感染第四代同第三代头孢菌素，尚包括对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌等所致感染当前13页，总共77页。碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能抗菌谱广：需氧、厌氧(g-,g+)，抗菌活性高对ESBLs、AmpC稳定，体内对肾去氢肽酶不稳定，需加cilastatin，有抽搐等严重CNS反应。铜绿假单胞菌耐药↑美罗培南(Meropenem)，美平抗菌谱抗菌活性同亚胺培南，体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶抑制剂，抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染。帕尼培南(Panipenem),克倍宁(帕尼培南/倍他米隆)抗菌谱抗菌活性同亚胺培南，应用与Betamipron合剂，抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染治疗。厄他培南(ertapenem)对肠杆菌科细菌、厌氧菌抗菌作用强对铜绿假单胞菌、不动杆菌作用差

用于腹腔感染、HAP、CAP(1gqd)

当前14页，总共77页。β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸Augmentin金葡、流感、卡他莫拉、大肠等肠杆菌科、厌氧菌、呼吸、尿路、皮肤软组织感染氨苄西林/舒巴坦Unasyn大肠等肠杆菌科、不动杆菌、流感、金葡、厌氧菌

腹腔、盆腔、骨关节感染、呼吸、尿路感染(0.5/0.251.0/0.5)替卡西林/克拉维酸Timentin金葡、肠杆菌科、铜绿假单胞、不动杆菌、厌氧菌(3.0/0.2)头孢哌酮/舒巴坦Sulperazong-b，包括铜绿假单胞，不动杆菌、厌氧菌(1.0/0.5,0.5/0.5)哌拉西林/三唑巴坦g-b，包括铜绿假单胞，厌氧菌(4.0/0.5,3/0.375)当前15页，总共77页。氨基糖苷类(1)特点：抗菌谱广、杀菌剂、对G-b、金葡菌有效蛋白结合率低、耳肾毒性，用于G-b，葡萄球菌感染，有指征应用，不宜作为门急诊一线药新霉素毒性大，只作局部用链霉素抗结核，心内膜炎、布氏杆菌病等的联合用药卡那霉素耐药菌增多、毒性大、现应用较少，对铜绿假单胞菌无效当前16页，总共77页。氨基糖苷类(2)庆大霉素Gentamicin细菌耐药现象严重，绿脓50％，大肠30％，肺杆40－50％，金葡50％妥布霉素Tobramycin抗菌作用与庆大相仿，对铜绿假单胞菌作用略强，基本交叉耐药阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二线药奈替米星Netilmicin耳肾毒性较低，对金葡菌作用较好，对铜绿假单胞菌活性较低异帕米星Isepamicin抗菌活性高、耳肾毒性低耐AMK某些MRSA可对其敏感当前17页，总共77页。沿用大环内酯类新大环内酯类红霉素*克拉霉素clarithromycin白霉素*罗红霉素roxithromycin麦迪霉素地红霉素dirithromycin交沙霉素氟红霉素fluorithromycin螺旋霉素*阿奇霉素azithromycin乙酰螺旋霉素罗他霉素rokitamycin*米欧卡霉素miocamycin当前18页，总共77页。适用于各种G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌等感染、厌氧菌(主要厌氧球菌)感染、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌感染肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高酯化物肝毒性，红霉素口服胃肠道反应

大环内酯类当前19页，总共77页。新大环内酯类与红霉素比较金葡溶链流感莫拉军团支原衣原鸟分枝杆菌鼠弓形虫T1/2ke消化道反应红霉素＋＋±＋＋＋＋－－1.4＋阿奇↓↓↑↑↑↑↑↑↑14－57↓克拉↑↑↑↑＝↑↑↑↑4.7↓罗红↓↓＝↓＝＝↑↑13↓当前20页，总共77页。新大环内酯类临床适应证院外获得的上、下呼吸道感染由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生物所致者皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆病(Lymedis)当前21页，总共77页。林可霉素类林可霉素(洁霉素)Lincomycin克林霉素(氯洁霉素)Clindamycin耐药金葡菌、厌氧菌骨、骨髓中药物浓度可达血浓度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，与其他抗菌药联合用于厌氧菌感染不良反应：腹泻，氯洁发生率低于洁霉素不可静注、静滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)当前22页，总共77页。四环素类四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素多西环素、甲烯土霉素、米诺环素常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服)不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等)适用于支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用当前23页，总共77页。氯霉素伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等。不宜用于轻症感染，不可作为预防用药应用中随访周围血象当前24页，总共77页。万古霉素、去甲万古霉素对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRST1/24-8h，主要自肾排出24h80-90%血药浓度峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等万古1-2g/日，去甲万古日，分2次缓慢静滴当前25页，总共77页。替考拉宁(teicoplanin)对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE抗菌作用与万古霉素相仿，对溶血性葡萄球菌等CONS作用差于万古霉素。半衰期长45~100h，肾功减退者更长尿排出50％，血、腹透不能清除成人每日200－400mg(3-6mg/kg/日)静或肌注临床有效率85％。耳肾毒性较轻，局部反应少。当前26页，总共77页。磷霉素Fosfomycin全化学合成，结构简单，分子小广谱抗菌：金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高，抑菌率>90%，铜绿假单胞79％，奇异变形77％，其他变形52％体内分布广泛，不良反应轻微(胃肠，过敏皮疹)磷霉素钙盐：口服吸收较差，用于尿感、肠道感染磷霉素钠盐：可用于中、重症感染4-12g/日，严重16g/日磷霉素氨丁三醇(散剂)5.631g-3g磷霉素单剂治疗单纯性下尿感当前27页，总共77页。对耐药革兰阳性球菌有效新药链阳性菌素类Streptogramins奎奴普丁－达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin,synecid)恶唑烷酮类(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮内酯类(Ketolides)：Telithromycin,对MRSA作用差甘氨酰环素类(Glycylcyclines)：Tigecycline替加环素酸性环脂肽类Daptomycin达托霉素当前28页，总共77页。氟喹诺酮类沿用(g-b)G+c、厌氧菌↑新氟喹诺酮类环丙沙星司氟沙星(光毒)加替沙星Gatifloxacin诺氟沙星托氟沙星莫西沙星Moxifloxacin氧氟沙星格帕沙星(QTc)吉米沙星Genifloxacin依诺沙星曲伐沙星(肝毒)左氧氟沙星Levofloxacin培氟沙星替马沙星(溶血尿毒)西他沙星Sitafloxacin(光毒)洛美沙星氟罗沙星当前29页，总共77页。氟喹诺酮类

沿用品种治疗g-b所致下呼吸道、尿路(前列腺)、腹腔、骨关节、肠道感染、伤寒等大肠埃希菌对其耐药者达50％以上，不合理临床应用结果，兽用(?)不宜用于社区获得上、下呼吸道感染(肺链、溶链)

新品种对肺炎链球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性链球菌、金葡菌(MSSA)活性↑，可用于CAP、中耳炎、窦炎等，仍用于尿路感染等对厌氧菌作用增强对非典型病原、支原体、衣原体、军团菌作用增强大肠埃希菌交叉耐药当前30页，总共77页。喹诺酮类药物应用时均需注意避免用于18岁以下未成年人、孕妇、乳妇(作用机制，动物毒性)避免用于癫痫等CNS疾患者肾功能不全者按减退程度减量用药，老年人肾功↓正常剂量应用可致抽搐、精神改变等严重不良反应4.注意少数患者可发生严重不良事件抽搐、精神异常、肌腱断裂、QTc↑(尖端扭转室速)、光毒性当前31页，总共77页。治疗深部真菌病新药两性霉素B含脂复合物与沿用两性B(去氧胆酸盐)比，肾毒性↓，某些品种全身反应减少两性B脂质复合体AmBlipidcomplex,ABLC,Abelcet两性B胶质分散体AmBcolloidaldispersion,ABCD,Amphotec两性B脂质体LiposomeAmB,L-AmB,AmBisome伏立康唑Voriconazole属新一代三唑类棘白菌素类(echinocandins)卡泊芬净(caspoofungin)用于念珠菌病，其他药物无效的侵袭性曲霉病，对隐球菌无效。伊曲康唑注射剂曲霉病治疗当前32页，总共77页。联合用药作用协同作用繁殖期杀菌剂＋静止期杀菌剂(青、头孢)(氨基糖苷类)2.延缓耐药性产生利福平＋INH，两性B＋5FC扩大抗菌谱需氧革兰阴性菌＋厌氧菌混合感染当前33页，总共77页。联合用药适应证病因不明严重感染(粒细胞缺乏发热等)单一抗菌药不能控制的严重混合感染单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎或败血症肠球菌心内膜炎－氨苄+庆大绿脓杆菌败血症－哌拉西林+庆大需长期用药有产生耐药可能者INH+利福平，两性B＋FC当前34页，总共77页。抗菌药局部应用皮肤、粘膜局部用药尽量避免无效、可致过敏，耐药治疗剂量下大多体腔内可达有效药物浓度局部用药需具备条件刺激性小，局部组织可耐受不易吸收，避免毒性反应发生杀菌力强，不易出现耐药菌株当前35页，总共77页。局部用药新霉素溶液、软膏杆菌肽软膏吡咯类抗真菌药外用磺胺醋酰钠(15-30%)甲磺灭脓(10%悬液)磺胺嘧啶银盐(1%冷霜)青霉素类避免局部应用当前36页，总共77页。抗感染药预防应用预防1－2种特定的病原感染－有效预防所有细菌等入侵－无效，不良后果不良后果耐药菌感染发生率增加药物不良反应增多医药费增加当前37页，总共77页。引入PK/PD概念合理用药时间依赖性(time-dependent)β内酰胺类PAE短或无血及体液浓度低于MIC时，细菌可生长繁殖体内药物浓度超过MIC时间>40%给药间期，可达≥85％临床疗效，超过60－70％给药间期，可达最大杀菌作用浓度依赖性(concentration-dependent)氨基糖苷类、喹诺酮类PAE长Cmax/MIC>8-10AUC24/MIC25－63(肺炎链球菌等下呼吸道感染)严重g-b感染100－125减少耐药性产生Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+c)当前38页，总共77页。T>MIC模式图T>MIC药时曲线（AUC）最低抑菌浓度（MIC）T>MIC大于给药间隔的40％，则可达到大于85％的临床疗效T>MIC(h)给药间隔（h）×100%=?当前39页，总共77页。青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外)哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日1－2次给药重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类)当前40页，总共77页。1）典型病原感染导致的社区获得性肺炎病原菌肺炎球菌肺炎流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌肺炎克雷白杆菌当前41页，总共77页。女，29岁，发热伴咳嗽、咳痰3天。PE(-).SP当前42页，总共77页。男，14岁，发热3天，呼吸困难1天，神智不清6小时。

WBC2.7109/L，LYM0.4。金葡菌06/5/2706/5/3006/5/3106/6/106/6/506/5/2806/5/28当前43页，总共77页。女，40岁，发热、咳嗽、咯血1周。既往有风心二狭史。

WBC11.4109/L。肺克06/5/906/5/1706/5/1706/5/906/5/9当前44页，总共77页。病史症状体征胸部影像学辅助检查治疗反应鉴别诊断：非典型CAP、传染性肺疾病、非感染性肺疾病诊断---典型病原感染导致的社区获得性肺炎当前45页，总共77页。2）非典型病原感染导致的社区获得性肺炎病原：肺炎支原体、肺炎衣原体、军团杆菌流行病学：经呼吸道传播，可有小范围流行症状：呼吸--中度发热和干咳，重者ALI/ARDS；肺外--全身、神经、消化、肾、心、电解质体征：较少实验室检查：WBC、血清学抗体、病原培养、分子生物学影像学：多发阶段性病灶、重者发展为ARDS治疗：应用细胞内抗生素治疗有效，如红霉素、喹喏酮等当前46页，总共77页。经典的非典型肺炎影像学-case1

男，54岁，发热、咳嗽1周，呼吸困难1天，多系统功能受损，红霉素治愈当前47页，总共77页。经典的非典型肺炎影像学-case2

男，59岁，发热、咳嗽9天，呼吸困难1天，多系统功能受损，红霉素有效当前48页，总共77页。男性，34岁，发热10天，呼吸困难1天。

PE：支气管呼吸音。红霉素治疗2005-02-042005-02-102005-02-08ACB当前49页，总共77页。临床表现：急性感染+呼吸道表现（伴GI/KD/CNS/ET/HP异常）胸部影像学：肺内浸润病灶病原学—细菌（呼吸道分泌物、血或胸液）病原学—抗原（呼吸道分泌物直接涂片荧光抗体检测）病原学—抗体（双份抗体效价）间接免疫荧光法4x(1:128)试管凝集法4x(1:160)微量凝集法4x(1:64)病原学—抗体（单份血清）间接免疫荧光法4x(1:128)试管凝集法4x(1:160)诊断--非典型肺炎(嗜肺军团菌肺炎）当前50页，总共77页。3）吸入性肺炎病因+诱因：口腔手术、醉酒、全麻感染好发部位：与体位相关，上下叶后段、背段临床表现：症状--常见肺炎相似+咳大量脓臭痰体征--依部位不同表现不一样胸部影像学病原菌当前51页，总共77页。男，55y，发热12天，可大量脓臭痰。既往：DM+拔牙

PE:左下肺湿啰音当前52页，总共77页。4）免疫功能低下肺内感染病毒真菌卡氏肺孢子虫肺炎当前53页，总共77页。男，44岁，肾移植术后3个月，发热4天，呼吸困难1天。CMV当前54页，总共77页。曲菌67y男，肾移植术后3个月出现发热和干咳当前55页，总共77页。AIDS合并卡肺孢子虫感染女，51y，发热/呼吸困难2周当前56页，总共77页。病例一叶建军，男，35岁，病案号：D0150676反复发热4天于2006年1月30日入院。于2006年1月26日桑拿浴后出现畏寒、发热，体温达38℃，次日出现头颈痛，就诊于南昌大学第一附属医院，给予氨苄西林+双氯西林抗感染治疗，效果欠佳。查血常规：白细胞9.9109/L，中心粒细胞77％，尿常规：蛋白2+，红细胞3～6个/高倍视野，收入住院。当前57页，总共77页。病例一

入院检查体温39.5℃，脉搏106次/分，呼吸20次/分，血压120/70mmHg。双侧扁桃体1°肿大，双肺呼吸音增粗，未闻及干湿性啰音白细胞9.7109/L，中性粒细胞百分比77.9％肝功能异常，谷丙转氨酶（ALT）达76U/l，血糖8.4mmol/L心肌酶指标提示明显升高：肌酸激酶（CK）达1240U/L，肌酸激酶-心肌同功酶（CK-MB）88U/L，LDH达587U/L痰培养：草绿色链球菌口咽含漱液及气管吸取液送省疾病中心检测，RTPCR法检测出乙型流感病毒当前58页