【上午】1-李文斌-复发胶质瘤的诊治策略与实践西安（定）

首都医科大学附属北京世纪坛医院脑胶质瘤科李文斌2016年7月23日复发脑胶质瘤诊治策略与实践复发胶质瘤诊断相关的几个概念项目完全缓解（CR）部分缓解（PR）稳定（SD）进展（PD）T1增强未见缩小≥50%变化在-50%--+25%增加≥25%T2/Flair稳定或减少稳定或减少稳定或减少增加*新增病灶未见未见未见可见*皮质激素应用无需稳定或减少稳定或减少不作为标准临床表现稳定或改善稳定或改善稳定或改善恶化*判断标准所需条件以上全部以上全部以上全部以上任何一项注：含*项目出现任何一项即可判定进展；不作为标准：如无临床恶化，单独皮质激素使用增加不能判定进展。RANO标准项目肿瘤复发假性进展远期放射性脑坏死发生时间任何时间多见于放化疗后3月内，少数见于10个月内治疗后数月至数年临床症状恶化不变或恶化不变或恶化MRI增强多病灶或胼胝体受侵多为复发大片的长T1/T2异常信号，内有不规则强化，占位效应明显MR增强可见强化，晚期表现为边界清楚的如脑脊液样信号，全脑放疗中颞叶坏死多件MRI灌注通常高灌注通常低灌注通常低灌注MRI波谱Cho/NAA,Cho/Cr较高，常高于1.71Cho/NAA,Cho/Cr较低，常低于1.71Cho/NAA,Cho/Cr较低，常低于1.71DWI高信号比肿瘤信号低比肿瘤信号低葡萄糖PET通常高代谢高代谢或低代谢通常低代谢11C-methionine和18F-FLT等示踪剂PET高代谢低代谢低代谢好发因素几乎全部复发放疗放疗+TMZ发生率几乎全部总20%左右，在放疗+TMZ，特别是MGMT甲基化患者发生率更高与剂量有关，大约在2%-18%肿瘤复发、假性进展与远期放射性坏死MGMT甲基化患者更易发生假性进展出现假性进展的患者的预后较好JCO2008放疗后2月放疗后5个月放疗后7个月切除后证实为细胞坏死60/F，2012.10星形细胞瘤活检术后，2012.11放疗

2014-2

2014-4

2014-6

2014-9

2014-12

2015-231/F，2013.11GBM术后，2014.2放疗结束后TMZ12周期，现病情稳定脑脊液分子标志物检测

约翰霍斯金大学在胶质瘤病人脑脊液中检测到癌症游离DNA

（CSF-tDNA）

，“开辟个性化医疗新纪元”。

Detection

of

tumorderived

DNA

in

cerebrospinal

fluid

of

Patients

with

primary

tumors

ofthe

brain

and

spinal

cord，ProcNatlAcadSciUSA.

2015Aug4;112(31):9704-9ROC曲线AUC0.927oncotarget,2015,Sep29;6(29):26971-81复发胶质瘤手术化疗其他治疗靶向治疗放疗复发胶质瘤的治疗手术目的：1治愈

2减压3减瘤

4明确病理诊断5为其他治疗方法提供途径复发胶质瘤的手术治疗J.Neurosurg.120(4),846–853(2014).回顾性研究：复发GBM切除>80%的患者可生存获益（OS19个月）既往的观点认为对复发胶质瘤再进行放疗需慎重，主要是正常脑组织对射线的耐受量限制现在更多的开展3D-CRTIMRT安全性良好，但在随机试验中未观察到改善生存联合安维汀复发胶质瘤的放射治疗

没有用过标准方案者—STUPP方案间变少突，1P/19q联合缺失者—PCV方案，或TMZ接受标准治疗失败者，没有有效的化疗方案复发胶质瘤的化

疗替莫唑胺复发胶质瘤对多次TMZ治疗方案也仍敏感[1]标准的TMZ治疗方案150～200mg/m2，d1-5/28d新的方案：150mg/m2·d，d1-7/14d;75mg/m2·d，d1-21/28d;75mg/m2·d，d1-42/70d50mg/m2·d，6month[1]ClinOncol，2010，28(12):2051-2057RTOG0525III期试验剂量密集TMZ:100mg/m2

21/28天ddTMZvs标准TMZMGMT甲基化患者Gilbertetal,JCO2013

剂量密集(21/28)TMZ与标准5/28TMZ相比无优势“剂量密集型”

替莫唑胺并不能提高生存率AphaseIIIrandomizedcontrolledtrialofshort-courseradiotherapywithorwithoutconcomitantandadjuvanttemozolomideinelderlypatientswithglioblastoma

ClinOncol34,2016(suppl;abstrLBA2000)在标准放疗中加入替莫唑胺化疗可以同时增加老年新诊断GBM患者的PFS和OS。MGMT甲基化的患者获益更大，中位生存近乎翻倍。在非甲基化的患者中，也能观察到临床获益；替莫唑胺几乎可用于所有老年GBM患者。该生存获益不影响患者的生活质量，也不会增加化疗毒性。老年胶质瘤患者同步+辅助TMZ化疗临床获益2012-102013-1化疗前化疗后33/F，2012.1.7第一次手术，病

理少突星形。同步放化疗，后开

始蒂清辅助化疗。2012.6第二次

手术，病理同前2012.8开始VM-26+顺铂联合化疗6

周期评价CR，后病情稳定2014.8行小脑GBM手术切除术后继续VM-26+顺铂化疗，2015.4.21去世铂类为基础的方案：VM-26+顺铂VM-26和DDP联合化疗对复发高级别脑胶质瘤的治疗体会.首都医科大学学报2015，36（5）:786-790化疗后2014-7-10化疗前2014-4-2340/M，2013-4-18行左额颞GBM切除术、留置Ommaya囊，全颅放疗+TMZ10周期

2014.4顺铂+卫萌化疗2周期化疗后2014-8-4亚硝脲类尼莫司汀（ACNU）

卡莫斯汀（BCNU）

洛莫司汀（CCNU）用于复发性胶质瘤的治疗：

单药PCV方案（CCNU110mg/m2d1口服，甲基苄肼（PCB）60mg/m2d8-21口服，长春新碱（VCR）1.4mg（≤2）mg/m2d8，d29,IV，Q8周，不超过6周期Neurooncol，2009，92(1):79-86．鞘内注射化疗研究

3周期替莫唑胺化疗（201312-201402）+鞘注治疗

男，17岁，2013-03-18某院行C3-6肿瘤切除术。病理：间变少突星形细胞瘤。TMZ化疗3周期5/28天方案，胃肠道反应大，2013-9就诊我院，MR：全脑全脊髓播散，行全脑全脊髓放射治疗

贝伐珠单抗2009年FDA批准用于复发GBM的治疗Avastin治疗瘤周水肿起效快，但单用对肿瘤无效不间断应用贝伐可诱导更具有侵袭性的肿瘤表型，同时中断治疗后可因对水肿的治疗效应减弱而引起临床症状反跳靶向治疗：复发GBM贝伐（n=85）贝伐+伊立替康（n=82）PFS(m)

OS(m)5.68.79.24.2

可改善患者生存质量，延长PFS，但对患者OS没有改善安维汀联合伊立替康治疗前2014.3安维汀联合伊立替康治疗后2014.52014-3-14至5-23给予安维汀400mgd1+伊立替康200mgd1Q14d治疗6疗程患者肢体肌力较前恢复，KPS评分50分，至2015-5生存期42个月，定期复查。39/F，2012-6-6左额颞GBM切除术，放疗+TMZ14周期至2013.102013-10右侧肢体乏力，言语困难MRI：左侧脑室旁异常增强信号2013-10至2013-12给予6次安维汀靶向治疗+两周期TMZ化疗2013-10治疗前2013-11治疗后安维汀+TMZ使部分不能耐受放化疗的重症病人重新获得放化疗机会发病时急诊MRI安维汀治疗2周后安维汀治疗4周后LancetOncology2014贝伐单抗+洛莫斯汀优于单用贝伐单抗或洛莫斯汀脑胶质瘤最常见的为EGFR扩增和过表达，其次为EGFRvIII重排EGFR扩增：GBM40-50%间变性星形细胞瘤17%EGFRvIII重排：GBM20-30%EGFR酪氨酸激酶抑制剂及单克隆抗体（厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗）均未在GBM观察到明显的疗效EGFR（表皮生长因子受体）NeuroOncol.12(10),1061–1070(2010).尼妥珠单抗（nimotuzumab,泰欣生）联合术后同步放化疗治疗华人恶性胶质瘤的

I期临床试验

结论：尼妥珠单抗联合术后同步放化疗对于治疗华人恶性胶质瘤的不良反应轻微，可良好耐受。

中国肿瘤临床，2013,40(23):1455-1459ZM融合基因在不同脑胶质瘤类型中的比例（CGGA）N3和U118细胞携带ZM融合基因，其他不携带伯瑞替尼肠溶胶囊在ZM

融合基因阳性的高级别脑胶质瘤患者中的耐受性和药代动力学的Ib期临床研究基于树突状细胞治疗性疫苗

免疫治疗TetanustoxoidandCCL3improvedendriticcellvaccinesinmiceandglioblastomapatients.

Nature.

2015Mar19;519(7543):366-9.Dukehasbeengrantedbreakthroughstatusforitsbraintumorpoliovaccine.

PD-1联合贝伐单抗在复发GBM患者中：1.Pembrolizumab和贝伐单抗在每一例单独病例研究中，以已确认的剂量标准可以安全联合使用；2.标准Pembrolizumab和贝伐单抗治疗所带来的副作用是可耐受，并且可控的；在联合治疗的过程中，并未发生不可预计的不良事件。Safetyofpembrolizumabincombinationwithbevacizumabinrecurrentglioblastoma，ClinOncol34,2016(suppl;abstr2010)CAR-T技术

北京脑科学专项：用嵌合抗原受体（CAR-T）技术靶向多种肿瘤相关抗原治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）嵌合抗原T细胞受体（ChimericantigenreceptorT,CAR-T）。CAR是将肿瘤特异性抗体单链片段结合至T细胞胞内信号传导区域形成，常见的CAR还结合CD28或4-1BB（CD137）共刺激区域以促进细胞生存和增殖前期临床结果证明，IL13Rα2、EGFRvIII、HER2和EphA2这四种肿瘤相关抗原是治疗GBM较好的靶向。IL13Rα2是一种膜结合蛋白。已经证明在脑肿瘤中表达丰富，正常人脑组织几乎检测不到。它在GBM细胞表面的表达量是正常组织细胞的三万倍，58%的患者基因表达上调，是一种免疫治疗GBM有效靶点。Brown等报道三例复发的GBM手术后通过颅腔直接多次注入IL13(E13Y)-zetakine的CD8(+)CTL细胞，两例生存期超过14个月，且副作用不明显。BrownCE,etal.ClinCancerRes,2015,21(18):4062-4072.

注射用绿原酸治疗晚期恶性脑胶质瘤的安全性、耐受性和药代动力学研究Ⅰ期临床试验绿原酸作用机制-早期研究结果（免疫调节）

基因芯片和荧光定量PCR技术检测结果均表明：绿原酸能够激活机体免疫信号通路中的钙调蛋白（CaN）和活化T细胞核因子（NFAT）基因。

绿原酸抑