pH与pka的计算课件

pKa2013.09.24Mainlyfrom（美）克恩斯，邸力著；钟大放等译.类药性质：概念、结构设计与方法从ADME到安全性优化.科学出版社,2011.01.摘要1pKa显示一种化合物的离子化能力。离子化能力是决定溶解度和渗透性的主要因素。2当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。3随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低对于2

如电离方程式为HA→H(+)+A(-)，

则电离常数Ka=[H+]*[A-]/[HA]

pKa=-log(Ka)

那么pH与pKa的关系是：

pKa=PH值＋log(未解离浓度／已解离浓度）

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目录1pKa的基本原理2pKa的影响3影响有机物pKa的因素4pKa案例研究5针对pKa的结构修饰策略1pKa的基本原理当pH=pKa时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相同。随着pKa增加，碱性化合物的碱性增强；酸性化合物的酸性则随着pKa降低

pKa也影响某些结构系列的活性，据推测，这与靶蛋白活性位点的相互作用发生改变有关。

3影响有机物pKa的因素

物质的pKa值受分子外部因素和内部因素的影响。外部因素包括溶剂环境(溶剂极性、离子强度等)和温度；内部因素则是指分子组成及结构带来的诱导效应、场效应、共振效应、氢键影响、立体效应以及杂化作用等。这里重点讨论分子组成及结构对物质pKa值的影响。From戴猷元，秦炜，张瑾等编著.有机物络合萃取化学.化学工业出社,2008.5.(1)诱导效应吸电子基，如卤素，能使H～A键减弱，并能稳定阴离子，从而使酸性强，pKa减小。当分子中吸电子取代基数目增加时，诱导效应也增强，分子的酸性增强。供电子基，如烷基、氨基，能增强H—A键，从而增加对质子的亲和力，这将使碱性增加，pKa增大。

(2)场效应场效应是通过空间而不是通过成键起作用的电子效应。对于多数分子来说，区分诱导效应和场效应是很不容易的，因为二者时常同时作用，而且对物质酸性强弱的影响是一致的。一般常把诱导效应和场效应合并考虑，当作为“极性效应”。

(3)共振效应官能团，如p—NO2，通过减弱O—H键并使阴离子稳定，可使苯甲酸或苯酚的酸性增加；官能团，如—NH2，通过共振提供电子，因此，会增强O—H键，促进阴离子和质子的结合，所以，酸性会相应减弱。(4)氢键在分子内部形成氢键能够在很大程度上影响酸性的强弱。例如：邻羟基苯甲酸由于—OH和—COOH间形成了氢键，电荷离域化，稳定性增强，结果增大了分子的酸性。(5)立体效应由于质子较小，质子酸—碱反应对立体压缩不太敏感。然而，具有较多分支的酸，其阴离子会由于较小的溶剂化程度变得不太稳定，导致酸性减弱。From戴猷元，秦炜，张瑾等编著.有机物络合萃取化学.化学工业出社,2008.5.图6．4显示了pKa和分子大小对一个结构系列化合物活性影响的例子。哌啶的pKa约为10，脂肪族基团的修饰对其pKa几乎没有影响。当修饰基团逐渐增大时，似乎会引起部分失活。虽然芳香环与其他修饰基团对于化合物体积的改变基本一致；然而，当引入芳香环后，胺的碱性大幅下降，从而导致其活性远低于预期。IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度。IC50值可以用来衡量化合物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。4针对pKa的结构修饰策略当计划通过合成修饰改善一种结构系列化合物的水溶性或渗透性时，可选择多种亚结构。但必须记得，提高溶解度的结构修饰也将会降低化合物的渗透性。根据预期效果不同，可通过引入或除去供电子和吸电子基团，以提高酸性或碱性化合物的电子密度。例如，可在α位引入卤素或其他吸电子基团(例如羧基、氰基、硝基)提高酸性化合物的酸性，但引人脂肪基团则影响很小。除去吸电子基团后，可降低其酸性强度。引入芳香基可降低碱性化