抗乙肝病毒核苷类药物演示文稿

抗乙肝病毒核苷类药物演示文稿当前1页，总共55页。（优选）抗乙肝病毒核苷类药物当前2页，总共55页。EASL的意见当前3页，总共55页。APASL与EASL的分歧Inpatientsreceivinglamivudineortelbivudine(drugswithalowgeneticbarriertoresistance)withapartialvirologicalresponseatweek24orinpatientsreceivingadefovir(moderatelypotentdrugthatengendersrelativelylateemergenceofresistance)withapartialresponseatweek48,

changetoamorepotentdrug(entecavirortenofovir),preferentiallywithoutcross-resistance,isrecommended(A1).无论是LAM/LdT治疗24周时的部分应答，还是ADV治疗48周时的部分应答，EASL2012指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）APASL:

Forprimarytreatmentfailure(mo3)orsuboptimalresponse(mo6),stopandswitchtoamorepotentNucoradd-onaNucwithoutcrossresistanceifLAM,LdTorADVwasused(IIIA)当前4页，总共55页。5初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。中国现状与发达国家有同亦有别：相同：在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定区别：地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定患者不知晓，医生主导下单用LAM或ADV很多地区初始联合使用LAM和ADV当前5页，总共55页。6治疗48周病毒学应答不佳率很高LamperticoP.JournalofHepatology,2009(50):644-647当前6页，总共55页。724周HBVDNA<3log，2年耐药率依然较高治疗24周时血清HBVDNA水平HBeAg(+)HBeAg(-)20314657638379115175178157182016241023n=发生耐药的患者比例（%）425293021220609244145565056010203040506070<QLQL-33to4>4<QLQL-33to4>4替比夫定拉米夫定LaiCL,etal.57thAnnualMeetingofAASLD，2006;Abstract91.

当前7页，总共55页。8早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22当前8页，总共55页。9YunFanLiawReviewAntiviralTherapy.2009“研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-FanLiao:AntiviralTherapy.2009;14:13-22当前9页，总共55页。耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%061218243036月疾病进展发生率(%)安慰剂(n=215)YMDD变异(n=209)49%

野生株(n=221)当前10页，总共55页。11耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本以外的经济负担疾病进展心理负担48.缪晓辉中国实用内科杂志

2011,31(6):424-426

缪晓辉中国实用内科杂志2011,31(6):424-426

当前11页，总共55页。12各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？核苷类和核苷酸类互换？Or，随意互换？当前12页，总共55页。13ETV治疗有效者转换为LAM？JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153当前13页，总共55页。14试验设计：病人流向JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：病人特征转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBVDNA和生化指标参数ETVn=25LAMn=25年龄49(23-56)50(22-62)性别(男性%)20(80%)16(64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBVDNA(cps/ml)<60<60ETV疗程11(6-24)13(6-25)50例患者ETV0.5mg/d治疗>6MALT正常&HBVDNA不可测1：1随机继续ETV0.5mg/d治疗(n=25)换为LAM100mg/d(n=25)无反跳继续ETV治疗（n=25）无反跳反跳继续LAM治疗（n=19）继续LAM治疗（n=1）换ETV（n=4）加ADV（n=1)当前14页，总共55页。15结果出乎意料JamesFungus,etal:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBVDNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？当前15页，总共55页。16LAM应答不佳者转换为LdT？RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与当前16页，总共55页。17研究背景LdT的Ⅲ期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率本研究为Ⅲb研究，观察LAM治疗后HBVDNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675当前17页，总共55页。18研究设计RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM100mg/d治疗3-12月继续LAM100mg/d基线随机（1：1）换LdT600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=124当前18页，总共55页。19研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001当前19页，总共55页。20研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001当前20页，总共55页。21研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-67524W52WLdTN=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)<0.0014.2(0.25)5.9(0.30)<0.001HBVDNA不可测,n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBVDNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)<0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)<0.001HBeAg消失n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg血清转换n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)<0.001治疗失败n/N(%)---6/122(5)25/124(20)<0.001当前21页，总共55页。22研究结果RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675转换组HBVDNA不可测率为46%，继续LAM组为31%治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83%)当前22页，总共55页。23结论RifeatSafadi,QingXie.,YagangChen.etal:LiverInt.2011:667-675LAM治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改善患者的结局LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择当前23页，总共55页。24LAMrADVrETVvsLAM+ADVNae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBVDNA检测：PCR(Abbott)(LLQ：15IU/ml)当前24页，总共55页。25HBVDNAReduction(log10cp/ml)MonthsofTreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P<0.01-1.49±1.78-3.47±2.13两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-YunHeoetal.JHepatology2010,53:449-454当前25页，总共55页。26LAM+ADVN=41ETVN=50P值HBVDNA下降M6-1.26±1.48-3.08±2.16<0.01M12-1.49±1.78-3.47±2.13<0.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)<0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)<0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)<0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治当前26页，总共55页。27不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略当前27页，总共55页。28耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）43％0％16％51%！DJ.Tenney,etal.APASL2008abstractPL02Colonno,etalAASLD2006当前28页，总共55页。治治疗失败（TreatmentFailure）

的三种类型——2012EASL定义当前29页，总共55页。30基于路线图的换药时机KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-41.12周评估原发性无应答24周评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBVDNA阴性部分病毒学应答HBVDNA60到＜2000IU/mL应答不佳(Inadequate)HBVDNA≥2000IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物当前30页，总共55页。31何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药当前31页，总共55页。Adaptedfrom:LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693病毒学突破血清HBVDNA载量比治疗后最低值回升大于1log10

确认为耐药导致治疗失败排除依从性差排除检测误差排除药物因素基因耐药位点检测HBVDNAlog10最低值核苷类药物治疗1log10时间病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案确认了吗？当前32页，总共55页。33何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药当前33页，总共55页。34NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC当前34页，总共55页。35病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线HBV2.6-4.0logcps/mL(b):6例转换时基线HBV>4.0logcps/mL,1例耐药NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870当前35页，总共55页。36结论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870当前36页，总共55页。37FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏AmplicoHBVDNA最低检测限：<2.6lgcps/mL观察疗效与病毒变异当前37页，总共55页。38转换为ETV后的疗效(病毒载量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治疗史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治疗史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治疗史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治疗史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治疗史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治疗史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)当前38页，总共55页。39暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898LAM治疗时间，年<11-3≥3所有患者按基线分治疗组<2.6log10cps/ml1/10(10%)4/35(11%)16/47(34%)23%2.6-5.0log10cps/ml1/5(20%)3/4(75%)15/16(94%)76%>5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-转换为ETV后的疗效(耐药变异)当前39页，总共55页。40结论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBVDNA降至不可测）的独立预测因素之一FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898当前40页，总共55页。41设计（来自日本ETV2期临床研究）：

ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治疗至少96周TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600当前41页，总共55页。42患者基线特征TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600特征ETV047/060LAM-ETVN=33年龄42.7男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治疗时间，均数（范围）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBVDNA(log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L),均数(SD)184.8(132.9)当前42页，总共55页。43HBVDNA<400cps/mL的比例TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600HBVDNA<400cps/mlETV0.5mgLAM100mg当前43页，总共55页。44结论LAM治疗后转换为ETV，其HBVDNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组相同HBVDNA不可测率由LAM治疗24周时的21%，提高到转换ETV24周的82%、96周的90%转换治疗后没有发生耐药变异本研究证实，LAM转换为ETV可达到初治使用ETV的疗效，24周是重要的时间节点TatsuyaIde,etal:HepatolInt,2010;4:594-600当前44页，总共55页。45资料和方法：患者27例，LAM治疗3年以上，HBVDNA2.6log/ml分为两组：一组继续LAM治疗，另一组换为ETV治疗治疗时间：2年观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthroughhepatitis，BTH）KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511当前45页，总共55页。46KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511患者流向图LAM100mg/d治疗>3年HBVDNA<2.6logcps/ml(n=27)随机对照试验LAM100mg/d(n=15)ETV0.5mg/d(n=12)由于副作用退出(n=1)终点病毒学突破生化学突破随访时间(24±3月)当前46页，总共55页。47转换为ETV后2年没有病毒学突破KentaroMatsuura,etal:HepatologyResearch.2011;41:505-511当前47页，总共55页。481.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升当前48页，总共55页。49数学推论使用LAM3年后不发生耐药的比例：

100%﹣55%=45%3年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性：80%﹣45%=35%本研究发生病毒学突破的比例：

6÷15=40%Ke