化疗相关性呕吐的防治

化疗相关性呕吐的防治第一页，共四十四页，2022年，8月28日胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应抗肿瘤药物的不良反应第二页，共四十四页，2022年，8月28日

症状 严重程度呕吐

1恶心 2脱发 3顾虑将要进行的化疗 4在门诊接受治疗 5不得不接受注射 6呼吸短促 7持续疲劳 8失眠 9影响家庭/伴侣

10影响工作/家务

11焦虑/紧张

12抑郁 13体重下降 13癌症患者对化、放疗的担忧……恶心、呕吐—最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！第三页，共四十四页，2022年，8月28日导致：

代谢失衡

体能下降

营养耗竭

创口愈合延迟

严重时停止治疗化疗与恶心呕吐是最常见的不良反应第四页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药物：化疗方案的致吐潜能、剂量、使用方式、使用途径、输注速度患者因素：年龄、性别、酒精摄入、晕动病、焦虑、活动水平、体力状况、化疗前食物摄取、化疗前睡眠质量、妊娠期严重呕吐、既往化疗的呕吐控制、对严重不良反应的担忧、同病室患者经历恶心和呕吐其他相关因素：药物、前庭机能障碍、脑转移、电解质失衡、尿毒症影响化疗诱发的恶心和呕吐因素第五页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理

DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南

第六页，共四十四页，2022年，8月28日化疗放疗肠细胞受损伤5－HT释放肝门静脉(5－HT3受体)迷走神经(5－HT3受体)

CTZ呕吐中枢呕吐外周中枢恶心和呕吐机制第七页，共四十四页，2022年，8月28日呕吐机制

致吐性刺激

呕吐中枢 胃肠道 兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐第八页，共四十四页，2022年，8月28日膈肌收缩肋间肌收缩胃收缩腹腔内压增加胸腔内压增加胃内压增加腹肌收缩张口张声门胃内容物喷出呕吐的机制第九页，共四十四页，2022年，8月28日化疗相关呕吐类型

急性呕吐化疗后24h内发生

延迟性呕吐化疗后>24hor更长时间

预期性呕吐曾有CINV经历、化疗前发生爆发性呕吐预防处理后发生

难治性呕吐CINV预防解救失败第十页，共四十四页，2022年，8月28日预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐第十一页，共四十四页，2022年，8月28日2004年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%第十二页，共四十四页，2022年，8月28日静脉化疗药物致吐性强弱的分类

高致吐性：>90%蒽环类+环磷酰(AC/EC)，顺铂≥50mg/m2，多柔比星>60mg/m2，表柔比星>90mg/m2，环磷酰胺>1500mg/m2，异环磷酰胺≥10g/m2，达卡巴嗪，氮芥，卡莫司汀>250mg/m2，链佐星中致吐性：30%-90%顺铂<50mg/m2,奥沙利铂，amifostine（阿米福汀）

>300mg/m2，,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷>1g/m2，环磷酰胺≤1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺＜10g/m2，伊立替康，卡莫司汀≤250mg/m2，多柔比星≤60mg/m2

，表柔比星≤90mg/m2第十三页，共四十四页，2022年，8月28日低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康，足叶乙甙，甲氨蝶呤，丝裂霉素，阿糖胞苷<100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)，吉西他宾，曲妥珠单抗（herceptin），丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤<250mg/m2

很低致吐性：<10%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤<50mg/m2，美罗华第十四页，共四十四页，2022年，8月28日口服化疗药物的致吐性强弱高致吐性：>90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列卫低致吐性：10%-30%卡培他宾，氟达拉宾很低致吐性：<10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)第十五页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理

DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南

第十六页，共四十四页，2022年，8月28日参与呕吐的神经递质和受体多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质：δ、κ受体5-HTP物质：NK1第十七页，共四十四页，2022年，8月28日神经递质与呕吐类型5HT 急性CINV、RINVP物质 急性、延迟性CINV炎症因子 延迟性CINV多巴胺 急性CINV、阿片类第十八页，共四十四页，2022年，8月28日通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺

丁酰苯类：氟哌啶

丁酰苯替代物：多潘立酮

吩噻嗪类：氯丙嗪５－HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂H2阻止剂/质子泵抑制剂止吐药物的分类第十九页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理

DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南

第二十页，共四十四页，2022年，8月28日5-HT3受体拮抗剂的作用位点肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐X中枢外周化疗药物及代谢产物X精神、感觉因素第二十一页，共四十四页，2022年，8月28日5-HT3受体拮抗剂临床常用的5-HT3受体拮抗剂:

第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼

多拉司琼

第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼第二十二页，共四十四页，2022年，8月28日英文名半衰期（h)5-HT3受体亲和力常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮48.074mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超过32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.98.423mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼88.815mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9—0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼9—10mg/支;10mg/日Dolasetron多拉司琼7.57.620mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０—0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg第二十三页，共四十四页，2022年，8月28日第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均<9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量

对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):

高剂量顺铂:48%-73%

中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%常见的副作用:

头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二十四页，共四十四页，2022年，8月28日第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:

对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂

对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:

中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐

中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐建议联合用药

第二十五页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂

NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理

DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南

第二十六页，共四十四页，2022年，8月28日Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg口服

化疗后80mg,口服,连用2天第二十七页，共四十四页，2022年，8月28日阿瑞吡坦中度抑制细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）药物相互作用：CYP3A4抑制剂（酮康唑、依曲康唑、琥乙红霉素）增加它的AUCsCYP3A4诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英）降低它的疗效；诱导华法令代谢，INR值下降第二十八页，共四十四页，2022年，8月28日

Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐

2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂>70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4

昂丹司琼32mg,d1,

地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4

第二十九页，共四十四页，2022年，8月28日结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率

结论:

加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高２２％和３５％）

Cancer.2005Aug15;104(4):864-8

Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%第三十页，共四十四页，2022年，8月28日

Aprepitant对比地塞米松预防乳腺癌蒽环联合环磷酰胺化疗引起的延迟性恶心/呕吐

1个随机双盲试验比较地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效和毒性反应化疗前：第1天551个患者均接受：帕洛诺司琼0.25mg，iv,D1地塞米松20mg，iv,D1Aprepitant125mg，D1

第2-3天:273个患者地塞米松4mg，iv,Bid278个患者Aprepitant80mg，p.o，Qd主要终点为化疗后第2-5天患者完全缓解。

化疗后：第1天地塞米松和Aprepitant的完全缓解率为87.6%和84.9%（p>0.05)，第2-5天的完全缓解率相同均为79.5%第三十一页，共四十四页，2022年，8月28日结论:地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效和毒性反应相当

JCO.2013.December9；51：4547;第三十二页，共四十四页，2022年，8月28日化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理处理多日化疗方案的止吐原则NCCN止吐指南

第三十三页，共四十四页，2022年，8月28日迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代５-HT3受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效,完全控制率45%左右

地塞米松+5-HT3受体拮抗剂>单一5-HT3受体拮抗剂

格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率６８％在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明第三十四页，共四十四页，2022年，8月28日15-60%预期性呕吐的发生率关键在于预防第三十五页，共四十四页，2022年，8月28日预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐

的发生行为干预疗法：

放松/系统脱敏疗法

催眠/诱导联想

音乐

针灸抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当

天早上第三十六页，共四十四页，2022年，8月28日爆发性呕吐的治疗预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗

与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奥氮平和和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症强调按预期的时间点给药，而不是按需（）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案第三十七页，共四十四页，2022年，8月28日处理多日化疗的止吐原则推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM1次;

对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM。

化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM对持续3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂。阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗,可以和5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用。第三十八页，共四十四页，2022年，8月28日NCCN止吐指南高致吐风险静脉化疗——预防呕吐化疗开始前Aprepitant125mgd180mgd2-3DXM12mgd18mgd2-45-HT3受体拮抗剂GranisetronOndansetronDolasetronPalonosetron±

Lorazepam(氯羟安定/罗拉西泮）0.5-2mgq6hd1-4第三十九页，共四十四页，2022年，8月28日d1化疗前DXM12mg5-HT3受体拮抗剂±氯羟安定/罗拉西泮部分Aprepitantd2-4DXM8m