生物药物制剂学第二讲微囊与微球

第四节微囊与微球武敬亮生物制药学教研室Microcapsulesandmicrospheres2

本节学习要求：1.微囊、微囊化的概念2．药物微囊化的目的3．单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理4．液中干燥法制备微囊机理5．微囊中药物的释放机理一、概述1.微囊（microcapsules）天然的或合成的高分子材料(囊材,wallmaterials)，将固体或液体药物（囊心物,substance）包囊而成的直径为1~250μm的封闭微小胶囊。2.微囊化（microencapsulation）微囊示意图（镶嵌型和膜壳型）3.微球（microsphere）天然的或合成的高分子材料(囊材,wallmaterials)，若药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成的骨架型微小球状实体。MicrocapsulesMicrosphereMicrocapsulesMicrosphere药物微囊化是可以直接给药，如口服、肺吸入；也可以作为中间体制备片剂、胶囊剂和注射剂。对分讨论1？与片剂、颗粒剂相比，微球、微囊制剂的优势？4.药物微囊化的目的①掩盖药物的不良气味和口味②提高药物稳定性③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性④使液态药物固体化，便于应用和储存⑤减少复方药物的配伍变化⑥可制备缓释或控制制剂⑦使药物浓集于靶区，提高药效⑧将活细胞生物活性物质包裹二、微囊和微球的载体材料(1)

Wallmaterials囊材:用于包囊所需的材料(2)Substances囊心物：主药，附加剂（稳定剂，稀释剂，促进剂)囊材的一般要求性质稳定，有适宜的释药速度。无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。天然高分子材料半合成高分子材料合成高分子材料囊材的载体材料1、天然高分子天然高分子材料是最常用的囊材与载体材料，因其稳定、无毒、成膜性或成球性较好。(1)明胶gelatin

(Mav15000~25000)

A型明胶；B型明胶

(2)阿拉伯胶

甲壳素脱乙酰化的产物，唯一的天然聚阳离子多糖水不溶性，溶于稀酸(3)壳聚糖

(Chitosan)(4)海藻酸盐多糖化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。水溶性，海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。可与壳聚糖或聚赖氨酸合用作复合材料。海藻酸盐结构海藻酸钙凝胶蛋格结构的形成海藻酸钙微球的制备方法将海藻酸钠溶液滴入CaCl2/壳聚糖混合液中海藻酸盐为多聚阴离子，同为多糖类的壳聚糖是一种阳离子聚合物二者通过静电力的结合可谓天作之和海藻酸钙－壳聚糖微球的制备方法海藻酸钙－壳聚糖微球人血清白蛋白牛血清白蛋白(5)蛋白类

(6)其他：淀粉衍生物羟乙基淀粉羟甲基淀粉常采用热固化法制备普通的淀粉不能满足控释的要求2、半合成高分子材料主要为纤维素衍生物，毒性小、粘度大(1)羧甲基纤维素盐CMC-Na(2)纤维素法酯CAP(3)乙基纤维素EC(4)羟丙甲纤维素HPMC

在强酸中不溶解可溶于pH>6的水溶液最常用肠溶衣材料

阴离子型的高分子电解质遇水溶胀，体积可增大10倍常与明胶配合作复合囊材也单独作囊材。

不溶于水缓释阻滞材料溶于水薄膜衣材料3、合成高分子材料生物不可降解材料生物可降解材料聚维酮PVP聚乙烯醇PVA聚乳酸PLA乳酸羟基乙酸共聚物PLGA三、微囊的制备方法物理化学法物理机械法化学法单凝聚法复凝聚法液中干燥法溶剂非溶剂法1、物理化学法（1）单凝聚法singlecoacervation

在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法定义明胶强亲水性非电解质乙醇、丙酮强亲水性电解质NaSO4凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。最后利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊Gelatin(明胶)+甲醛/戊二醛交联固化固体或液体药物

3%~5%明胶溶液混浊液（或乳浊液）加50℃10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8稀释液

滴加60%硫酸钠溶液凝聚囊取600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加15g/L，用量为成囊体系的3倍以上，液温15℃加稀释液沉降囊固化囊（用20%NaOH调至pH8~9）37%甲醛溶液（15℃以下）制剂水洗至无甲醛微囊Gelatinmicrocapsules成囊条件①凝聚系统的组成：水、明胶、NaSO4

单凝集三元相②材料溶液的浓度与温度影响胶凝的主要因素就是胶液的浓度、温度及电解质温度越低越易胶凝浓度越高越易胶凝阴离子较好SO42-＞Cl-③药物的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。成囊条件④凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。⑤交联固化：交联的最佳pH8~9成囊条件（2）复凝聚法complexcoacervation

复凝聚法是利用带相反电荷的两种聚合物做为复合囊材，在一定条件下交联并复合成囊的方法明胶和阿拉伯胶阿拉伯胶带负电荷调节PH4.5以下明胶带正电荷维生素A油5%阿拉伯胶

40~50℃乳化1~2min

初乳

(O/W型)5%明胶VitAmicrocapsulation搅拌乳状液乳状液

45~50℃5%醋酸溶液(5ml)

使pH4.1凝聚囊

30~40℃D.W.750ml（防止粘连）沉降囊

5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液调pH8左右固化囊水洗至中性无甲醛味微囊制剂除明胶与阿拉伯胶可采用复凝聚法外，海藻酸盐和壳聚糖(或聚赖氨酸)明胶和CMC-Na(或CAP)等（3）液中干燥法从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊（微球）的方法称为液中干燥法又称为乳化—溶剂挥发法。常用于PLA、PLGA等微球的制备。将微囊（球）材料溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中药物溶解或者分散在材料溶液中加入连续相（水）及乳化剂溶液制成乳浊液挥发除去材料溶剂，分离得微球（3）液中干燥法—过程乳化—溶剂挥发法根据其成乳体系不同可分为O/W型W/O型复乳型液中干燥法（O/W型）药物水乳化剂囊材＋有机溶剂O/W型法制备微球实例

工艺过程称取模型药物和PLGA适量，溶于有机溶剂中，在搅拌条件下滴入一定浓度的PVA溶液快速搅拌10min后将转速降至300rpm，加入40ml水继续搅拌4h，使有机溶剂挥发完全过筛,洗涤,真空五氧化二磷干燥48h，即得。

实例SEMpictureofPLGA15000microspherespreparedbyO/Wemulsionsolventevaporationmethod

实例4、液中干燥法（W/O法）准确称取明胶、胰岛素溶于55℃的蒸馏水中，快速搅拌下滴入含span80的液体石蜡中，搅拌形成稳定的w/o型乳剂冰浴迅速降温至2℃，搅拌30min后加入戊二醛0.1ml，搅拌下固化，停止搅拌后于4℃下继续固化24h用适量NaHCO3洗掉戊二醛，再依次用乙醚、石油醚、蒸馏水洗涤，抽滤，真空干燥，得淡黄色流动性粉末状微球。

实例模型药物含药明胶微球实例4、液中干燥法（O/O法）根据石杉碱甲的溶解性质，采用O/O型液中干燥法制备微球。目前这种方法主要用于难溶性药物微球的制备实例外O相司盘-液体石蜡石杉碱甲PLGA

1mL乙腈－二氯甲烷（2：3）

内O相搅拌滴加800rpm搅拌10min后,O/O乳剂实例转速降至400rpm，25℃搅拌一定时间，停止搅拌，使微球沉降，然后用正己烷反复洗涤，除去微球表面的液体石蜡，真空干燥48h，即得。液中干燥法（O/O法）石杉碱甲微球4、液中干燥法（复乳法）将一种水溶液的液滴分散于有机相溶液中，形成W/O乳剂，再与水相乳化形成W/O/W复乳，其中的有机溶剂可经常压或减压去除，得到干燥粉末状的微囊。MicrocapsulesmadebyW/O/W

doubleemulsionGM-1

50μL水

内W相W/O乳剂1mLPLGA二氯甲烷、超声20mLPVA水高速剪切15000rpmW/O/W乳剂持续搅拌挥发二氯甲烷水洗微球GM-1神经节苷脂微球干燥过程干燥开始部分干燥完全干燥干燥工艺液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程（两液相之间）溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。按操作，可分为连续干燥法和间歇干燥法连续干燥法材料＋易挥发有机溶剂→囊材溶液→加入药物使溶解或分散→加水及乳化剂→O/W乳剂→加热挥散有机溶剂→微囊或微球间歇干燥法材料＋易挥发有机溶剂→囊材溶液→加入药物使溶解或分散→加水及乳化剂→O/W乳剂→加热挥散部分有机溶剂→加“新水”→加热继续挥散有机溶剂→微囊或微球连续干燥法间歇干燥法（4）溶剂－非溶剂法在某种囊材的溶液中（溶剂），加入一种对聚合物不溶的溶剂(非溶剂）引起相分离而将囊心物包成微囊的方法囊心物对溶剂、非溶剂均不溶解也不反应表18-2process二甲苯EC石油醚VitC喷雾干燥法流化床包衣法超临界流体法转碟法2、物理机械法界面缩聚法辐射交联法3、化学法与微囊制备方法基本相似主要采用乳化-溶剂挥发法和物理方法四、微球的制备方法五、影响粒径的因素粒径及其分布是衡量微囊/球的重要指标影响药物的释放、生物利用度、有机溶剂残留、载药量要求微囊的粒径约为10μm时，囊心物粒径应达到1~2μm；要求微囊的粒径约50μm时，囊心物粒径应在6μm以下。对不溶于水的液态药物，用相分离法制备微囊时，如先乳化再微囊化，可得小而均匀的微囊。（1）药物的粒径----囊心物的大小（2）载体材料的用量一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。（3）制备方法微囊化方法及其适用性和粒径范围微囊化方法适用的囊心物微囊粒径范围(μm)

空气悬浮固态药物35-5000※相分离固态和液态药物2-5000多孔离心固态和液态药物1-5000喷雾干燥和冻凝固态和液态药物5-600※

最大的粒径可以超过5000μm(超过250μm的已属于小丸范围)（4）制备工艺的影响工艺的影响

温度搅拌速度附加剂（乳化剂）的浓度材料相的粘度在一定程度下高速搅拌，微囊/球粒径小，低速搅拌粒径大。血红蛋白微囊在800r／min时得微囊平均粒径为19.2μm，而用乳匀机，由于转速高，得平均粒径为4.9μm的微囊。但如果无限制地提高搅拌速度，微囊、微球可能因碰撞合并而粒径变大。

六、药物的释放机理1、扩散：药物穿过囊壁扩散，是物理过程。2、囊膜或骨架的溶解：物理化学过程。3、囊膜或骨架的消化与降解：在酶作用下的生化过程。溶蚀扩散溶蚀扩散降解和溶解微囊的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种溶扩蚀散囊材的降解有两种本体降解表面降解Microspheresdegradation溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散溶蚀扩散微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的物理化学性质药物的性质介质的pH与离子强度影响药物释放速率的因素

1．粒径微囊、微球粒径愈小表面积愈大，释药速率也应愈大。例如磺胺嘧啶微囊累积释放速率随粒径减小而增高。但是，微囊的释药还与囊壁组成、性质有关苯巴比妥钠的乙基纤维素大微囊的囊膜较厚，其膜的密度却比小的微囊低，说明大微囊的囊膜含较多孔；小微囊(虽然膜较薄)释药的表观扩散系数较低，其膜的密度较高，故其小微囊反而释放较慢。

影响药物释放速率的因素2.微囊囊壁的厚度囊壁材料和结构相同时，囊壁愈厚释药愈慢；也可以说，囊心物与囊壁的重量比愈小，释药愈慢。3．载体材料的物理化学性质

不同的囊材形成的囊壁具有不同的物理化学性质（降解速度）。明胶>乙基纤维素>苯乙烯马来酐共聚物>聚酰胺。微球中载体材料是否溶蚀及溶蚀的情况，对释放有很大的关系（囊膜结构）。凡溶蚀愈快的，释药也愈快。不同生物降解材料的降解速率不同，使微球形成孔隙的多少和大小不同，从而表现不同的释药速率。药物的溶解度与药物释放速率有密切关系，在材料等条件相同时，溶解度大的药物释放较快。如用乙基纤维素为囊材，分别制成巴比妥钠、苯甲酸及水杨酸微囊。三种药物在37℃水中溶解度分别为255、9、0.63g/L，以巴比妥钠的溶解度最大，而药物释放速率也是巴比妥钠最大。4．药物的性质介质的pH值不同时，生物降解材料的降解速率不同，释放速率也就不同。如以壳聚糖-海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊，在pH7.2的释药明显快于pHl.4时，这是由于囊材中的海藻酸盐在pH较高时可缓慢溶解以致微囊破裂。荧光素尼龙微囊，在离子强度0.8、1.0、1.2的磷酸盐缓冲液中1h释放分别为38%、64%、71%。

5．释放介质的pH值和离子强度七、质量控制和评价方法(一)形态与粒径(二)载药量与包封率

(三)药物释放速率

(四)有机溶剂残留(五)体内分布实验(六)稳定性

(七)表面性质(八)生物相容性和生物可降解性(一)形态与粒径及其分布微囊、微球外观应为圆整球形或椭圆形、流动性好的粉末，微囊应为封闭囊状物，微球应为球状实体。粒径小于2μm的用扫描或透射电镜观察，粒径较大的用光学显微镜观察，均应附形态照片。PLA微球光镜照片（×160）

PLA微球电镜照片(×2000)

可观察表面性质不同制剂对粒径有不同的要求。注射剂的微囊、微球粒径应符合《中国药典》中混悬注射剂的规