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文档简介
天然产物生物转化第1页/共23页生物转化在天然产物研究中的应用
一、引言二、生物转化应用于甾体药物合成
三、生物催化不对称合成
第2页/共23页第3页/共23页第4页/共23页2.生物催化水解反应有机底物的生物催化水解或酯化反应是应用最广的反应,最常见的为酯和酰胺。这里介绍一些手性有机酸的制备,通过有机酸酯的微生物或酶水解。由于分子中手性中心靠近有机酸酯,它的各种光学异构的酯对微生物或酶的水解速度不同,见表。若水解速度差别够大时,经一次发酵就能获得光学活性纯的酸及酯,这也是一种生物拆分法。
表中E代表水解速率常数,当E接近100时,二种光学异构体水解速率相差很大,产物接近光学纯。当E值不够大时,例如底物6水解时,E=14,经一次发酵只能得到光学活性纯度为72%的酸;但经过二次发酵,也能得到光学活性纯度大于98%的产品。
第5页/共23页
e.e.(enantiomerexcess)的含义:e.e.=(主要对映体的量-次要对映体的量)/(主要对映体的量+次要对映体的量)简化方法:e.e.=[α]测/[α]纯
第6页/共23页再看下例,它是酶催化合成手性合成子的成功例子。
已发现许多酶,如乙酰胆碱酯酶、猪胰脂肪酶(PPL)、假丝酵母Candidaantarcita
脂肪酶可用于从1制备对映体纯的环戊烯醇(+)-2,通过在有机介质中与乙酸异丙烯酸酯进行SP-345酶催化的乙酰化反应,从二醇4制得了对映体(-)-2。
第7页/共23页因此,经过常规的化学转化,从3和5可以得到许多天然产物分子制备中有用的关键中间体环戊酮衍生物(+)-6、(-)-6、7和8。
第8页/共23页3.生物催化不对称还原反应微生物内部含有多种氧化-还原酶,可利用它来进行氧化及还原反应,微生物还原的特点是立体选择性还原,可引进手性中心。前手性羰基官能团的不对称还原反应在有机合成中是极有用的生物转化反应,能进行不对称还原的微生物很多,有细菌、根霉、酵母等,其中以酵母应用最多,例周维善等利用啤酒酵母进行羰基的选择性不对称还原反应。Ref:周维善等,中国科学B,1984,405.
Prelog规则第9页/共23页(1)
Prelog经验规则1965年Prelog根据如下实验结果:R1R2
ee%R1R2
ee%C2H5n-C4H713CH3C2H567CH3n-C3H764CH3i-C3H790CH3n-C4H982第10页/共23页提出经验规律:当RL>RS到一定程度,分子前面部分与酶结合,氢原子从后面进攻,还原后获得S-构型的产物。第11页/共23页芳香族羰基化合物的还原产物及ee值为:
Prelog经验规则能用来预测部分微生物还原产物的构型,但是其本质还远没有阐明。它是否具有普遍意义,它的机理是单一种酶作用的结果还是多种酶竞争反应的结果,都有待进一步澄清及实验证明。
第12页/共23页(2)羰基的酵母还原β-酮酸酯、芳香酮、α,β-不饱和酮等羰基化合物都可被酵母不对称还原,面包酵母不对称还原乙酰乙酸乙酯为S-3-羟基丁酸乙酯是最典型的例子。
研究表明,底物结构改变会影响产物手性中心光学纯度,如下面反应所示,底物结构变化对产物ee值的影响。当R1增大时产物中L-成分为主,而当R2增大时,产物以D-成分为主。
第13页/共23页例:D型产物L型产物R2R1ee%R2R1ee%CH3CH2OC2H544CH3OC2H595CH3CH2CH2OH~100CH3CH2OC8H1799CH3CH2CH2CH2OH~100CH3CH2CH2OC8H1771C6H5OC2H5~100ClCH2HNC6H597第14页/共23页微生物不对称还原在甾体药物的合成中也有应用,例如D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮是两种具有较高生物活性的口服避孕药,这两种口服避孕药可用全合成制成,其中关键中间体12可采用酵母对11进行不对称还原。上海有机化学所甾体激素小组采用啤酒酵母菌从11到12得率为83.3%.第15页/共23页(3)l-肉碱的合成l-肉碱(l-carnitine)是从动物横纹肌中分得的一种天然成分,它是脂肪代谢过程中的载体,脂肪酸与它结合后才能进入线粒体,进行代谢,产生能量。可用于治疗心脏及初生儿的l-肉碱缺乏症;近年来也用于提高运动员训练时的运动耐受量。而其d-异构体是拮抗剂,临床只使用l型化合物。目前生产是先合成消旋体,再以化学法拆分得光学活性化合物,此法收率低、方法繁。1983年周炳南等报道了l-肉碱的合成(Zhou,Bing-nanetal.J.Am.Chem.Soc.,1983,105,5925)。第16页/共23页如前所述,乙酰乙酸乙酯以面包酵母还原获得S-(+)-3-羟基丁酸乙酯,其羟基与l-肉碱中羟基的构型相同,因此期望用相同方法来合成l-肉碱的中间体。但当ω-氯代乙酰乙酸乙酯以面包酵母还原时,其产物羟基在前面,是所需化合物的对映体S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,[α]D23-11.7(c,5.75,CHCl3)(55%ee)。第17页/共23页此后,将4-氯-3-氧代丁酸乙酯用各种微生物进行还原,其产物都是S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,结果见表。
周炳南等合成了ClCH2COCH2COO(CH2)nH的各种醇的酯,企望改变酯基的大小,使以微生物还原时,得到所需要的醇。当n≥7时,产物为R(+)-异构体,若n>12时,产物光学活性纯度很高,但产物收率下降,可能是由于溶解度的原因所致。n=8时,产率和光学纯度都较高,[α]D23+15.1(c,4.66,CHCl3),ee=98%。
第18页/共23页周炳南等得到R(+)-3-羟基-4-氯代丁酸辛酯以后,采用以下方法直接合成天然的l-肉碱,这是首次直接合成的天然l-肉碱。第19页/共23页4.对映选择性微生物氧化反应
自50年代以来就知道用假单胞菌Pseudomonasputida能将苯及其衍生物氧化为相应的环己二烯醇,如下所示。
由Pseudomonasputida催化的溴苯的生物氧化产生二醇13,二醇13经保护、醛基亚硝基亲二烯试剂的加成和还原等步骤生成15,化合物15是制备indolizidine(17)和(+)-1-deoxygalacto-nojirimycin(18)的关键中间体。
第20页/共23页第21页/共23页另一
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