《药理学》第三十九章 β内酰胺类抗生素

分类、作用机制和耐药机制1青霉素类2头孢菌素3第三十九章

-内酰胺类抗生素P3821㈠青霉素类㈡头孢菌素窄谱耐酶广谱抗铜绿假单胞菌抗G－菌第一代

头孢拉定、头孢氨苄第二代

头孢呋辛、头孢克洛第三代

头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟第四代

头孢匹罗一、-内酰胺抗生素的分类2㈢其他-内酰胺类碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类㈣-内酰胺酶抑制药㈤-内酰胺类抗生素的复方制剂棒酸和舒巴坦类自学自学自学一、-内酰胺抗生素的分类3PBPS-内酰胺类抗生素二、作用机制1.与(PBPs)，抑制粘肽合成酶，阻碍粘肽合成2.激活细菌自溶酶+粘肽4三、细菌的耐药机理⒈产生水解酶（-内酰胺酶）等，使之水解。⒉酶与药物迅速、牢固结合(陷阱或牵制机制)(见图)

药物停留在胞膜外间隙，不能作用于靶位PBPs。⒊胞壁和外膜通透性改变

G－菌的外膜对某些-内酰胺类抗生素不易通过，产生非特异性低水平耐药⒋增强药物的外排⒌青霉素结合蛋白的改变⒍缺乏自溶酶56窄谱青霉素——青霉素G（掌握）耐酶青霉素（掌握）广谱青霉素（掌握）抗铜绿假单孢菌广谱青霉素（熟悉）抗G-杆菌青霉素（了解）第二节青霉素类

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一、窄谱青霉素【来源及化学】

（了解）1、来源青霉菌培养液中提取青霉素X青霉素F青霉素G青霉素K收率最高性质稳定2、化学化学性质酸、碱、热、氧化剂易使其分解，降解产物具有抗原性化学结构基本结构：6-APA青霉素G（penicillinG）8⑴易被胃酸和消化酶破坏，通常采用注射给药⑵分布广泛，但房水及脑脊液中含量低。注意:炎症时药物较易进入，可达有效治疗浓度。⑶以原形经近曲小管主动分泌。与丙磺舒合用可使青霉素作用时间延长。⑷制型①短效制剂：临床多用②长效制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）苄星青霉素（长效西林）。【体内过程】（熟悉）仅用于轻症或预防9【抗菌作用】（掌握）⒈抗菌谱（窄）破伤风、白喉、产气荚膜、乳酸b大多数G+球菌G+杆菌链球菌

敏感的金黄色葡萄球菌其它G+菌少数G－菌G－球菌---脑膜炎奈瑟菌少数G－杆菌(流感b/副流感b/百日咳b)溶血性链球菌草绿色链球菌肺炎链球菌螺旋体：钩端、梅毒、回归热放线菌：牛放线菌⒉抗菌活性杀菌⒊抗菌作用特点对繁殖期细菌效果好，对静止期细菌无效10【临床应用】（掌握）1.各种敏感的G+球菌感染的首选药如链球菌感染性疾病肺炎脑膜炎心内膜炎败血症2.G+杆菌感染的首选药青霉素G＋抗毒血清3.G－球菌感染的首选药如脑膜炎奈瑟菌→流行性脑脊髓膜炎注意：大剂量，静脉给药4.螺旋体、放线菌感染的首选药如螺旋体感染出血热梅毒雅司回归热放线菌感染放线菌病11【不良反应】（掌握）发生率：是各种抗生素中最高的原因：可能是青霉素的降解产物引起临床表现：药疹、皮炎、血清病、过敏性休克1.过敏反应过敏反应的防治措施12过敏反应的防治措施①询问病史用药史过敏史家族史②避免滥用局部应用饥饿时用⑤准备抢救药物—Adr抢救设备④皮试初次用药更换批号及制剂用药间隔＞3天③溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)⑥药物观察30min132.赫氏反应(治疗矛盾)⑴定义青霉素在治疗梅毒、雅司、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽等感染性疾病时，在开始用药后的6~8h，则出现严重的全身不适、寒颤、高热、咽痛、胁痛、心跳加速等，严重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被杀死后释放的有毒物质。⑶预防：从小剂量开始。【不良反应】（掌握）14是一种慢性感染，主要侵害皮肤、骨头和软骨致病微生物：是一种被称作雅司螺旋体的细菌，它是引起性病梅毒的梅毒螺旋体的一个亚种。然而，雅司病是一种非性病感染；主要通过与受感染者的直接皮肤接触进行传播

雅司病15⑴局部①局部疼痛、红肿、硬结。②周围神经炎⑵鞘内注射：可致青霉素脑病或神经刺激症状。⑶大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。⑷大剂量或静脉注射太快：直接刺激大脑皮层。3.其它不良反应16青霉素Ⅴ(penicillinV)特点：耐酸，不耐酶17二、耐酶青霉素P387对金葡菌具有特殊耐药性，少用1.只能注射----甲氧西林（新青Ⅰ）2.注射和口服苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin)萘夫西林(新青Ⅲnafcillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)①既耐酸，又耐酶。②抗菌谱≈青霉素，但G抗菌活性＜青霉素G⑴共同特点强⑶不良反应胃肠道反应、交叉过敏⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染18三、广谱青霉素①G＋菌和G－菌均有效③对铜绿假单孢菌无效。2、代表药---氨苄西林和羟氨苄西林1、共同特点对G＋菌及螺旋体的作用＜青霉素G对G－菌作用＜庆大霉素②耐酸，但不耐酶19G－菌＞G＋菌，但对粪链球菌作用＞青霉素G⑴氨苄西林G－菌：伤寒、副伤寒b、百日咳b、大肠b、痢疾b主要用于敏感菌所致的各种感染不良反应：交叉过敏；胃肠反应；二重感染复方制剂----氨唑西林（1氨苄西林：1氯唑西林）长期大量应用广谱抗菌药，使敏感菌受到抑制，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染20⑵阿莫西林①只能口服

②抗菌谱及活性≈氨苄西林相似肺炎球菌肠球菌沙门菌属幽门螺杆菌作用＞氨苄西林对④复方制剂（与氟氯西林按1∶1组成）---新灭菌⑤不良反应：胃肠道反应；过敏反应。③应用：敏感菌所致的呼吸道、尿道、胆道等感染

慢性活动性胃炎和消化性溃疡对肺炎球菌→下呼吸道感染对伤寒、副伤寒b→伤寒效果较好21四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素1、共同特点①既不耐酸也不耐酶。②广谱且对绿脓杆菌作用较强。2、代表药羧苄西林、哌拉西林等22⑴羧苄西林①抗菌谱≈氨苄西林相似对G＋菌＜氨苄西林对G－菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌有特效对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。铜绿假单孢菌感染大肠杆菌及变形杆菌感染②应用单用羧苄西林易产生耐药性③注意●羧苄西林+庆大霉素，不宜混于同一空针内使用●对铜绿假单孢菌导致的脑膜炎无效（羧苄西林+庆大霉素）23①抗菌谱＞羧苄西林，对厌氧菌有效②对G＋菌≈羧苄西林对G－菌、铜绿假单孢菌＞羧苄西林③脑脊液中药物浓度高.④可用于敏感菌所致的各种感染。⑤不良反应：过敏反应；以腹泻为主的胃肠道反应⑵哌拉西林24①对G－杆菌作用强，对绿脓杆菌无效，对G+

菌作用弱②本类药物为抑菌药③与其它作用于PBPs的药合用可增强疗效。④代表药注射用药：美西林、替美西林。口服用药：匹美西林。五、抗G－杆菌青霉素窄谱25第三节头孢菌素天然头孢菌素水解7-氨基头孢烷酸（7-ACA）3和7位接上不同侧链半合成的头孢菌素毒性大、抗菌作用弱，未用于临床依据合成时间抗菌特点第一代第二代第三代第四代1.共同特点（掌握）⑴抗菌谱广⑵杀菌力强。⑶对β-内酰胺酶较稳定⑷过敏反应少。26第一代第二代第三代第四代G+

菌G－菌厌氧菌G+

、G－菌厌氧菌铜绿假单孢菌G+

菌G－菌G+

＞G－G+

＜第一代G－＞第一代同第三代，对第三代耐药菌仍有效抗菌谱G+

＜第二代G－＞第二代G+

和G－作用均强抗菌活性对β-内酰胺酶稳定性稳定较稳定高稳定最稳定肾毒性较大较小基本无毒无毒血脑屏障不透过不透过易透过易透过代表药2、各代药物的特点（见表）27抗菌活性

G+菌

G－菌β内酰胺酶稳定性肾毒性血脑屏障骨组织头孢菌素类第一代第二代第三代第四代抗菌谱增强均强减弱增加易透过易穿透骨膜部分厌氧菌厌氧菌同三代

铜绿假单孢菌耐药菌

头孢菌素的特点28第一代第二代第三代第四代代表药口服头孢氨苄头孢克洛头孢克肟注射头孢拉定头孢呋辛头孢孟多头孢噻肟头孢他定头孢哌酮头孢匹罗4、代表药头孢他定是目前临床用于抗铜绿假单孢菌作用最强的抗生素。29●第一代：主要用于耐青霉素G金葡菌感染。●第二代：主要用于敏感菌所致的肺炎、胆道感染和其他组织器官感染。●第三代★尿路感染★危及生命的败血症★脑膜炎（包括新生儿脑膜炎和肠杆菌科