首都医科大学北京地坛医院慢性丙型肝炎的抗病毒治疗

成军，首都医科高校北京地坛医院副院长、博士、教授、主任医师、博士生导师，北京市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际感染病学会（ISID）执行委员会委员、中华医学会感染病学分会副主任委员、中华医学会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、《中华试验和临床感染病杂志（电子版）》总编辑、《中国肝脏病杂志（电子版）》总编辑、《好用肝脏病杂志》总编辑、《医学参考报·感染病学频道》主编、《中华传染病杂志》副总编辑。从事传染病临床医疗和基础探讨工作20余年。目前主要从事传染病，特殊是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的探讨，发表学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础探讨。慢性丙型肝炎的

抗病毒治疗成军首都医科高校附属北京地坛医院

WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.HCV感染的流行概况<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable>3%(14省)2～3%(11省)<2%(6省)新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆(全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995)我国不同省市自治区

抗-HCV流行率AdaptedfromBrownRS.EpidemiologyandNaturalHistoryofHepatitisC.Presentedat:ACGClinicalImplicationsmeeting;April6,2000;Dallas,TX.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Hepatology.2002;36(suppl.1):S3.DavisGLetal.GastroenterolClinNorthAm.1994;23:603.KoretzRLetal.AnnInternMed.1993;119:110.TakahashiMetal.AmJGastroenterol.1993;88:240.丙型肝炎（HCV）的疾病转归急性丙型肝炎等待肝移植慢性丙型肝炎60%～85%肝硬化20%～

50%肝功能衰竭～

20%肝癌～

20%一、慢性丙型肝炎的标准治疗方案HCV治疗的发展：总的SVR*61341395461010203040506070干扰素24周1998年1干扰素48周1998年1干扰素+RBV1998年1,2PEG-干扰素2000年3,4PEG-干扰素+RBV2002年5,61.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)25*ITT分析慢性丙型肝炎标准治疗40kD-聚乙二醇化干扰素-2a（固定剂量，180g/周）12kD-聚乙二醇化干扰素-2b（按体重给药，1.5g/kg/周）两种聚乙二醇化干扰素都要联合利巴韦林基因1型：PEGIFN-2a，180µg/周，利巴韦林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5µg/kg/周，利巴韦林>10.6mg/kg/天治疗48周基因2/3型：PEGIFN-2a，180µg/周，利巴韦林800～

1200mg/天PEGIFN-2b，1.5µg/kg/周，利巴韦林>10.6mg/kg/天治疗24周慢性丙型肝炎举荐方案（NIH）PEG-IFN-2a+利巴韦林的早期病毒学应答12周(N=453)n=390(86%)2log10下降或HCVRNA低于检测低限YesNon=253

(65%)SVRn=137(35%)NoSVRn=2

(3%)SVRn=61(97%)*NoSVRn=63

(14%)*SignificanceunknownduetofutilityclauseFriedMWetal.NEJM2002;347:975-982.二、聚乙二醇化干扰素再治疗一般干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎治疗无应答的缘由宿主因素种族年龄性别纤维化体重胰岛素反抗药物滥用合并症治疗因素依从性差不良反应应用疗效不志向的治疗方案病毒因素

基因型

病毒载量治疗失败缘由干扰素不应答者的治疗策略小剂量维持治疗新的治疗方法出现，蛋白酶抑制剂PEGIFN再治疗PEGIFN大剂量PEGIFN长疗程阻止肝硬化肝癌的发生清除病毒次要目标主要目标三、大剂量诱导法再治疗难治性的慢性丙型肝炎PEG-IFN-2a®180g/周随访周0482412366072随访270g+利巴韦林1000–1200mg/天PEG-IFN-2a®180g/周+利巴韦林1000–1200mg/天随访360g+利巴韦林1000–1200mg/天PEG-IFN

-2a®180g/周大剂量PEG-IFN-2a®12周诱导治疗

（西班牙探讨）探讨设计DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522n=72随机分组大剂量PEG-IFN-2a®诱导治疗方案

提高SVRDiagoM,etal.55thAASLD2004;

Abstract52246%35%21%38%30%18%EVR*SVR**05101520253035404550病毒学应答(%)PEG-IFN-

2a®180g/周+COPEGUS®(n=28)PEG-IFN-2a®270g/周+COPEGUS®(n=20)PEG-IFN-

2a®360g/周+COPEGUS®(n=24)* EVR:HCVRNA<50IU/mLatweek

12** SVR:HCVRNA<50IU/mL24weekspost-treatmentREPEAT探讨设计

950例患者按2:1:1:2随机分组探讨支配在12周进行中期分析PEG-IFN

-2a®180g随访周04824961236607284随访360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a®180g+RBV1000/1200mg/day

随访360g+RBV1000/1200mg/day

PEG-IFN

-2a®180g

PEG-IFN

-2a®180g随访+RBV1000/1200mg/day

ABCD180g180g大剂量PEG-IFN-2a®诱导治疗显著提高EVRPEG-IFN

-2a®

180g/周

+

RBV

(n=469)PEG-IFN

-2a®360g/周

+RBV(n=473)病毒学应答

(%)HCVRNA降低≥2-log1045%62%p<0.000101020304050607025%42%<600IU/mLp<0.0001MarcellinP,etal.41stEASL2006;Abstract11<50IU/mL13%20%p=0.003大剂量诱导治疗组和标准剂量组

耐受性相像

PEG-IFN-2a+利巴韦林1000/1200

mg/day180µg/week(n=469)*360

µg/week(n=473)*早期停药16(3)26(5)因不良事件停药者11(2)9(2)PEG-IFN-2a减量63(13)88(19)发生严重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174四、应答指导的个体化治疗RGTAmJGastroenterol2009;104:70–751061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA阴性持续44周HCVRNA阴性36周HCVRNA(-)24周

最低检测限0标准48周疗程：HCVRNA阴性持续时间RVR1061051041031021014812202448周HCVRNA//HCVRNA阴性持续44周最低检测限0RGT疗程:维持HCVRNA阴性44周RVRHCVRNA阴性持续44周HCVRNA阴性持续44周56周68周探讨设计AmJGastroenterol2009;104:70–7548周病人特征N=113日本人基因1b型，高基线病毒载量(>105IU/mL)年龄20～75岁代偿性肝病随机分组及治疗过程N=113基因1b型，高病毒载量48周标准疗程组N=56个体化疗程组N=57中止治疗N=1124周HCVRNA仍阳性N=13N=32完成治疗及随访N=36完成治疗及随访中止治疗N=924周HCVRNA仍阳性N=121:1随机入组AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b1.5g/kg/周利巴韦林:体重<60kg,600mg体重60-80kg,800mg体重>80kg,1000mgRGT疗程的SVR显著高于标准疗程AmJGastroenterol2009;104:70–75PEGIFN-2b治疗基因1型高载量:小结基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR40%～50%依据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提高第16～24周转阴患者的SVR五、小剂量聚乙二醇化干扰素

与慢性丙型肝炎维持治疗PEGIFN治疗一般干扰素失败的慢性丙型肝炎聚乙二醇化干扰素-2aHALT-C（先标准剂量，再失败者小剂量维持）聚乙二醇化干扰素-2bEPIC3（先标准剂量，再失败者小剂量维持）COPILOT（小剂量维持）慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗探讨HALT-C COPILOTEPIC3病人类型Ishak4-6Ishak3–6Metavir2–4病例数 10008002200(3项研究)治疗终点 Fibrosis/ClinicalFibrosis/ClinicalFibrosis/Clinical初始治疗剂量PEG-IFN-2a+riba800mgNonePEG-IFN-2b+Rebetol®按体重维持治疗PEG-IFN-2a90gPEG-IFN-2b0.5g/kgPEG-IFN-2b0.5g/kg对照组安慰剂秋水仙碱观察（无治疗）疗程(年)3.544入组情况完成中期分析入组中COPILOT:生存曲线PEGIFN秋水仙碱050100024487296120AfdhalN.etal.Hepatology.2004;40:239A.AbstractNo.171.P=0.003周生存率六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的药物基因组学-组学技术应答者发生不良事务者不应答者基于-组学技术，选择合适的患者，赐予不同的治疗策略药物基因组学带来的希望病毒学[TruGene-HIV1,CervistaHPV16/18]乳腺癌预后[Mammoprint*,Oncotype-Dx]格列卫[BCR-Abl*]赫赛汀[HER-2/neu*]伊立替康[UGT1A1*]药物代谢[AmplichipCYP2D6/2C19*]免疫抑制[Allomap]华法林[CYP299*&VCORC1*]*FDA已批准已经应用的基因组学检验全球样本最大的肝病疗效比较试验已完成并发表高加索人非洲裔美国人西班牙人总和SVR%IL-28C等位基因与SVR有关IL-28B：分别完成的可重复的有效的数据SNPrs2979860C/T等位基因型的全球分布频率可能说明其与SVR率地理变异之间的关系中位HCVRNA变更值（Log10IU/ml）IL-28B基因型对病毒动力学的影响(高加索人)Logistic回来，向后选择相关变量：rs12979860(2)，种族(4)，年龄(>40)，性别，BMI(>30),病毒载量(>600000)，ALT(>ULN)，空腹血糖(≥5.6)，肝脏皮脂腺病(>0%)，纤维化(METAVIRF34)，RBV(≤13mg/kg/d)IL-28B和应答预料：它比得上其他基线指标么？IL-28B与RVR驱动这其中没有胜者，只不过有着关键而重要的相互作用IL-28BC/C患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗≈70%SVR等待3药DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？IL-28B非C/C患者现在以PEG-IFN和RBV联合治疗≈20-30%SVR等待3药DAA方案≈70%SVRIL-28B：在2010年做什么？在接受PEG-IFN和RBV联合治疗的发生贫血风险极低的丙肝患者中，约30%可检测到ITPA基因变异中止复发过去现在应答指导治疗（RGT）弥合应答差距将来中止复发中止复发5%将来HCV治疗：应答指导治疗总结七、Boceprevir和Telaprevir开创了慢性丙型肝炎抗病毒治疗的DAA时代HCV生命周期及潜在的干脆作用抗病毒(DAA)靶点非结构区有4个裂解位点须要NS4A辅因子活性为HCV复制所必需丝氨酸蛋白酶疏水性活性位点位置表浅蛋白酶大多数先进的DAAs靶向于HCV蛋白酶NS3BOC和TVR的化学结构及NS3蛋白酶与抑制剂复合体的三维结构（图示活性位点Ser139所处侧链和V158和V163两个突变位点）处于3期临床探讨的蛋白酶抑制剂：Boceprevir(BOC)和Telaprevir(TVR)丙型肝炎治疗的将来

特异性HCV酶抑制剂AdaptedfromMannsMPetal.NatRevDrugDiscovery.2007;6:991-1000.研发中的口服小分子抗病毒药物药物名称 分类 临床前 I期 II期 III期MK-0608（Merck）R7128（Pharmasset&Roche）NIM811（Novartis）ITMN-191（InterMune&Roche）MK-7009（Merck）BI12202（Boehringer）R1626（Roche）终止探讨DEBIO-025（Debiopharm）Celgosivir（Migenix）Telaprevir（VertexPharmaceuticals）Boceprevir（Schering-Plough）TMC435350（Tibotec&Medivir）NucleosidepolymeraseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorNucleosidepolymeraseinhibitorCyclophilininhibitora-glucosidaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorProteaseinhibitorXXXXXXXXXXXXBOC和TVRⅡ期临床探讨：初治患者人群概况SPRINT-1:PEGIFN-2b/RBV+Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎KwoP,