阿帕替尼在胃癌中的应用(外科)

阿帕替尼——在晚期胃癌治疗中的

抗血管生成治疗思索艾坦学术专员靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望MuradA.M,etal.Cancer

1993;72:37–41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.3.AjaniJA,etal.ASCOGastrointestinalCancersSymposium2009;Abstract8.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991–4997.5.DankM,etal.AnnOncol

2008;19:1450–1457.6.CunninghamD,etal.N.Engl.JMed2008;358:36–46.7.KangY.K,etal.AnnOncol2009;20:666–673.8.VanCutsemE,etal.JClinOncol2009;27:Abstract4509.9.FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan4;383(9911):31-9.10.ASCO2014.Abstract#4003.曲妥珠单抗X/FC*(8)EOX(6)XP(7)ECX(6)ECF(6)DCF(4)EOF(6)IF(5)CF(4)FAMTX(2)BSC(1)C+S1(3)HER2IHC2+/FISH+和IHC3+雷莫卢单抗

(9)阿帕替尼

(10)一线二线二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗正在探讨中的胃癌靶点与药物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet晚期胃癌靶向治疗探讨进展靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+P±HerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOX±LapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261Paclitaxel±LapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XP±CetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOX±panitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSC±EverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECX±RilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6±OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XP±AvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665Paclitaxel±RamucirumabOS成功REGARD355安慰剂vsRamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂vs阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼vsBSC+安慰剂PFS成功RAM单抗III期探讨RAINBOW中位OS分别为9.63个月和7.36个月，HR=0.807(95%CI:0.678,0.962)，p=0.0169，6个月和12个月生存率分别为72%vs57%，40%vs30%;PFS：4.4个月vs2.86个月，p<0.0001，ORR：28%vs16%p=0.0001一线FU/铂类治疗

失败的晚期胃癌患者(n=665)治疗到进展或不能耐受的毒性出现劝慰剂8mg/kgd1,15紫杉醇80mg/m2d1,8,15Q28d，N=335RRAM8mg/kgd1,15紫杉醇80mg/m2d1,8,15Q28d，N=330OS生存曲线RAINBOW探讨：

Ramucirumab延长主要探讨终点OSWilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTXn=330mOS=9.63个月PBO+PTXn=335mOS=7.36个月ΔmOS=2.3月HR=0.80795%CI:0.678-0.962分层Log-rankP=0.0169时间(月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要探讨终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药全球、随机、双盲、III期探讨纳入665例一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无法手术切除的晚期胃癌患者，组织学或细胞学证明为胃或胃食管结合部腺癌，赐予RAM(n=330)或劝慰剂(n=335)联合PTX治疗主要终点：OSREGARD：Ramucirumab二线治疗

转移性胃或胃食管交界腺癌的III期探讨多中心、随机、双盲、劝慰剂比照III期探讨两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和平安性

RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后 进展的转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗转移性病灶后4个月内或 辅助治疗后6个月内疾病进展N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：劝慰剂REGARD探讨：

Ramucirumab延长主要探讨终点OS多中心、随机、双盲、劝慰剂比照III期探讨纳入355例经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的,转移性胃或胃食管交界腺癌，赐予RAM(n=238)或劝慰剂(n=117)治疗主要终点：OS；次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和平安性Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473012345678910111213141516171819202627280.00.81.0总生存率时间(月)Ramucirumab(n=238)劝慰剂(n=117)FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.INTEGRATE探讨:

---瑞格非尼二线治疗胃食管癌随机比照II期探讨瑞格非尼（Regorafenib）是口服的多靶点激酶抑制剂，对VEGFR1-3，TIE-2，PDGFR-B，FGFR，RAF，RET和KIT等多个受体有抑制作用瑞格非尼已被FDA批准用于常规化疗（包括靶向治疗）失败的肠癌，及格列卫、索坦失败的GIST主要入组条件：有可评估病灶的胃或胃食管交界部腺癌或未分化癌一线或二线治疗失败ECOG0-1首要终点：PFS（比照组失败后允许交叉到治疗组）次要终点：ORR；2月时临床获益率（CR+PR+SD）；OS；平安性和毒性，QoLSecondaryendpoint:OverallSurvival(OS)PresentedByNickPavlakisat2015ASCOAnnualMeetingINTEGRATE探讨OSPrimaryendpoint:Progression-FreeSurvival(PFS)PresentedByNickPavlakisat2015ASCOAnnualMeetingINTEGRATE探讨PFS阿帕替尼治疗晚期胃癌III期探讨随机、双盲、平行比照、多中心探讨，优效设计疾病进展或符合终止标准二线治疗失败晚期胃癌患者(N=273)阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）(N=181)安慰剂qd（28天为1周期）(N=92)随访至死亡80%死亡事件进行统计分析分层因素：依据受试者转移脏器数≤2个，>2个主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病限制率（DCR），生活质量评分（QoL)；平安性（Safety)RASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者OSPPS集中，阿帕替尼组的mOS较劝慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者PFSPPS集中，阿帕替尼组的mPFS较劝慰剂组延长0.9个月（P<0.0001）PPS：符合方案集ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼有效限制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病限制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%<0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003然而…除了ToGA之外全部阳性的结果都是在二线或之后的探讨中缩写靶标方案HROSHRPFSRR%0LST03VEGFAECX+/-Bev1.071.03-1LAVAGASTVEGFAXP+/-Bev0.870.8Δ9%2LRAINBOWVEGFR2紫杉醇+/-RAM0.810.63Δ12%2LREGARDVEGFR2BSC+/-RAM0.780.48-3L+ApatinibVEGFR2BSC+/-Apatinib0.710.44-统计学差异显著差异不显著所以…我们须要找寻更多的在一线治疗中有效的靶向药物

化疗vs.最佳支持治疗(BSC)2009年前的35个随机临床探讨结果进行多因素分析

化疗vs.最佳支持治疗(BSC)总体生存期（OS）:化疗11.0月

vs.BSC4.3月中位OS(m)一线治疗二线治疗一线及进展后治疗HR=0.66p＜0.001HR=0.75P=0.0011HR=0.81P=0.00621.HurwitzH,etal.NEnglJMed.2004Jun3;350(23):2335-42;2..GiantonioBJ,etal.JClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44;3.BennounaJ,etal.LancetOncol.2013Jan;14(1):29-37.患者越早运用抗血管生成靶向药物，OS获益越多抗血管生成联合化疗，OS获益更多阿帕替尼逆转耐药机制阿帕替尼可逆转ABCB1-和ABCG2-介导的MDR，可提高阿霉素和紫杉醇在耐药细胞移植裸鼠体内的疗效。阿帕替尼在临床上可联合运用阿霉素或紫杉醇，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤等的治疗，逆转耐药，为患者带来治疗转机。晚期胃癌一线二线艾坦联合化疗/单药是治疗新选择ABCB1过表达的细胞ABCG2过表达的细胞*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数FuLWetal,CancerRes;70(20);7981–91随阿帕