GIST辅助治疗的课件资料

GIST辅助治疗的课件资料第1页/共31页中国食品及药品监督管理局：2010年5月批准格列卫用于具有复发风险的GIST术后辅助治疗第2页/共31页ACOSOGZ9001研究设计1,21.AmericanCollegeofSurgeonsOncologyGroup.SarcomaOrganSiteCommittee./studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.2.DeMatteoetal.Lancet.2009;373:1097-1104.伊马替尼（400或800mg/d）随访OS安慰剂（治疗1年）伊马替尼（400mg/d，治疗1年）疾病复发R0切除后原发性GIST患者(N=713)GIST3cm注册之前14-70天内进行手术KIT-阳性GIST未接受过伊马替尼治疗既往未接受过辅助治疗疾病复发主要终点：原发GIST切除后患者的RFS次要终点：OS、安全性第3页/共31页患者特征参数安慰剂（n=354）伊马替尼（n=359）中位年龄（范围）58（18–91）59（18–88）性别，n（%）

女163（46.0%）189（52.6%）

男191（54.0%）170（47.4%）体能状态评分，n（%）0265（74.9%）281（78.3%）181（22.9%）74（20.6%）28（2.3%）4（1.1%）自切除至随机化分配的中位时间（天，范围）59（15–96）57（20–74）DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.第4页/共31页患者特征（续）

参数安慰剂（n=354）伊马替尼（n=359）肿瘤大小，n（%）≥3–<6cm149（42.1%）143（39.8%）≥6–<10cm119（33.6%）123（34.3%）≥10cm86（24.3%）93（25.9%）切除范围，n（%）R0330（93.2%）325（90.5%）R123（6.5%）34（9.5%）未知

1（0.3%）0（0.0%）原发肿瘤部位，n（%）胃235（66.4%）209（58.2%）小肠102（28.8%）125（34.8%）直肠5（1.4%）5（1.4%）其它12（3.4%）18（5.0%）未知0（0.0%）2（0.6%）R0，显微镜下边缘阴性；R1，显微镜下边缘阳性。DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.第5页/共31页中位随访时间：19.7个月1年RFS（95%CI）：

伊马替尼：98%（96–100）安慰剂：83%（78–88）HR=0.35（0.22–0.53）P<0.0001事件发生率：伊马替尼：8.4%（30）

安慰剂：19.8%（70）ACOSOGZ9001研究:显著提高无复发生存率DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.第6页/共31页DeMatteoRPetal.Lancet.2009;373:1097-1104.ACOSOGZ9001研究：不同肿瘤大小的RFS结果显示，对于不同肿瘤大小的患者，与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗均能显著延长RFS（p值均<0.05）2年时，肿瘤直径≥10cm患者从伊马替尼治疗中获得的生存获益最大。第7页/共31页ACOSOGZ9001研究：总生存伊马替尼辅助治疗组和安慰剂组之间的OS无统计学差异安慰剂组的进展后的交叉是导致安慰剂组患者生存明显延长的原因。更长期的随访可能显示更长的OS第8页/共31页不良事件安慰剂（n=345）伊马替尼（n=337）3级4级3级4级

中性粒细胞减少3（<1%）1（<1%）7（2%）5（1%）

乏力4（1%）05（1%）2（<1%）

皮炎0011（3%）0腹痛6（1%）012（3%）0

恶心4（1%）08（2%）0

呕吐2（<1%）08（2%）0

腹泻5（1%）010（2%）0ALT007（2%）2（<1%）AST004（1%）3（<1%）

水肿1（<1%）07（2%）0

高血糖7（2%）02（<1%）0

低钾血症3（<1%）04（1%）0

晕厥004（1%）0

呼吸困难2（<1%）04（1%）0ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶。ACOSOGZ9001研究：安全性/耐受性第9页/共31页总结：Z9001研究1年伊马替尼组的无复发生存率为98%，明显高于安慰剂组的83%(p<0.0001)；1年辅助治疗明显减少患者复发的风险达65%（HR=0.35p<0.0001）；伊马替尼的安全性和耐受性非常好；辅助治疗至少1年是中高危GIST患者术后的标准治疗方案。第10页/共31页中国GIST专家共识回顾第11页/共31页伊马替尼辅助治疗的持续时间第12页/共31页NCCN共识对辅助治疗持续时间的建议辅助治疗在中危及高危患者中应至少持续一年......最佳的持续时间现在还未知第13页/共31页ESMO共识对辅助治疗持续时间的建议目前，对于GIST完整切除术后的辅助治疗，尚没有国际的指南如果选择辅助治疗，现有的数据支持1年的辅助治疗，正在等待1年治疗和3年治疗研究的结果第14页/共31页中国胃肠道间质瘤诊断治疗共识（2008）对于中位危患者（NIH2008标准），应至少给予甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年；而高危患者，应延长辅助治疗时间，至少服药2年第15页/共31页从Z9001的数据：

伊马替尼组进展大多在停药之后治疗组92%复发发生在停药后推论：格列卫治疗1年以上可以进一步预防复发第16页/共31页Z9001亚组数据显示，2年内是复发高峰期11Z9001研究中，对RFS曲线的进一步分析：格列卫治疗1年,复发推迟复发高峰期在2年内第17页/共31页从肿瘤大小的亚组分析，复发高峰仍是在2年内size>10cmsize>3and<6cmsize>6cmand<10cm>3and<6cmP=0.011>10cm,P=0.0001>6and<10cmP=0.041根据肿瘤大小把患者分为三组，>3and<6cm，>6and<10cm，>10cm组第18页/共31页伊马替尼治疗12个月一项开放性III期研究伊马替尼治疗36个月随访随访随机化分配1:1分层：

1）R0切除，无肿瘤破裂

2）R1切除或肿瘤破裂JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.N=400SSGXVIII研究设计第19页/共31页HPF=高倍显微镜下的一个视野。1.JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.2.FletcherCDetal.HumPathol2002;33:459-65.目的1主要研究终点

RFS次要研究终点

总生存（OS）GIST-特异性生存治疗安全性治疗1伊马替尼400mg/d（12vs36个月）关键入选标准1组织学检查证实为GIST，KIT-阳性高复发风险（根据修订后的共识标准）2肿瘤大小>10cm或

肿瘤有丝分裂数>10/50HPF或肿瘤大小>5cm且有丝分裂数>5/50HPF或

肿瘤自发性或手术时破裂SSGXVIII研究：目的、治疗第20页/共31页*3例患者因撤销知情同意书而被排除。分类

12个月

36个月

No.（%）

No.（%）随机化（2004年2月—2009年9月）

200 200ITT人群包括*

199 198

-病理学审查无GIST 5（3）

10（5）

-入选时GIST转移

13（7）

11（6）疗效分析人群

181 177安全性分析人群（SP）

194 198

-数据截止时仍接受治疗的患者（2010年12月31日）0（0）

19（10）中断治疗（SP）

29（15）

63（32）

-治疗时GIST复发

4（2）

12（6)

-不良事件

15（8）

27（14）

-其他原因

10（5）

24（12）

JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.患者一般情况第21页/共31页特征 12个月（N=199）36个月（N=198）中位年龄（范围），岁 62（23–84） 60（22–81）男，% 52 49ECOG体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53中位肿瘤大小（范围），cm 9（2–35） 10（2–40）中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0-165）肿瘤破裂，% 18 22GIST基因突变位点

，%* KIT外显子9 6 7KIT外显子11 69 71KIT外显子13 2 1PDGFRA（PDGFRAD842V） 13（10） 12（8）野生型 10

8患者基线特征*397例肿瘤中366例可评估（92%）JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.第22页/共31页风险患者数（n=397）伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月199177137884927100（年）60.1%47.9%86.6%65.6%36个月12个月HR，0.46（95%CI0.32–0.65）P<0.000101234567020406080100百分比主要终点：无复发生存JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.第23页/共31页风险患者数（n=397）伊马替尼治疗36个月19819218415210056130伊马替尼治疗12个月1991881761408746200

HR，0.45（95%CI,0.22-0.89）P=0.01996.3%92.0%94.0%81.7%36个月12个月01234567020406080100年JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.百分比次要终点：总生存情况第24页/共31页伊马替尼3年和1年治疗的安全性分类12个月（n=194）No.（%）36个月（n=198）No.（%）P任何不良事件192（99）198（100）0.243/4级事件39（20）65（33）0.006心脏事件8（4）4（2）0.26第二肿瘤14（7）13（7）0.84死亡，可能与伊马替尼相关1*（1）0（0）0.49中断伊马替尼治疗，无GIST复发25（13）51（26）0.001*肺损伤。JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.第25页/共31页最常见不良反应不良事件任何级别P3/4级

P12个月%36个月%12个月%36个月%贫血72800.08111.00眶周水肿59740.002111.00LDH升高*43600.00100-乏力48481.00110.62恶心45510.23210.37腹泻44540.044120.37白细胞减少35470.014230.75肌痉