ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的临床实践

ACCAHAASCVDGuideline血脂管理的临床实践第1页/共24页综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”立足强化谨记优化实行简化CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第2页/共24页高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004美国NCEPATPIII12007中国成人血脂异常防治指南2高危100mg/dl极高危80mg/dl2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南3高危<2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危<2.5mmol/L(<~100mg/dl)极高危<1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011欧洲ESC/EAS血脂异常治疗指南42012

ESC心血管疾病预防指南5一系列大型临床研究推动指南演变——强化降脂时代到来

PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER92013“ATP

IV”?1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-4293.GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.4.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818

5.PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]6.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.7.

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第3页/共24页2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性

心血管风险血胆固醇治疗指南紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析临床ASCVD定义为:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第4页/共24页30%-50%≥50%新指南充分强调——

有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素内皮功能失调泡沫细胞

脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂LDL-C临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。关键因素强效他汀中效他汀ASCVD减少ASCVD事件PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第5页/共24页否ASCVD他汀获益组(>21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险≥7.5%且年龄40-75岁是≤75岁高强度他汀>75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀否根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险否他汀预防ASCVD获益尚不确定30%-50%≥50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅进一步强调以往指南中强效降低LDL-C50%的治疗目标；由于无相关RCT明确对LDL–C目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；而提示无临床症状但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75岁患者，

需定期估算ASCVD风险。StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第6页/共24页高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~<50%每日剂量平均约降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40†)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10-(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg‡

普伐他汀40

(80)

mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg基于RCT证据——

新指南对不同LDL-C降幅做他汀种类/剂量的明确推荐

黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些RCTs均显示出主要心血管事件的减少。斜体他汀或剂量是通过美国FDA批准，但并未在入选评估的RCTs中验证。†仅来自一项RCT的证据：IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则递减剂量‡尽管RCTs评估的是辛伐他汀80mg剂量，但是因肌病(横纹肌溶解症)风险增加FDA并不推荐辛伐他汀初始80mg或递增至80mg剂量 有充分证据的高强度他汀仅有——瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀80mg瑞舒伐他汀40mg未在中国上市StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第7页/共24页综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”立足强化谨记优化实行简化不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第8页/共24页LDL-C目标降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？？？选药物：非他汀vs他汀选剂量：证据&安全性如何帮助我的患者达到目标？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第9页/共24页0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P<.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防他汀获益已被反复证实，故新指南只对他汀治疗做明确推荐O’KeefeJHetal.JAmCollCardiol.2004;43:2142-2146;ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第10页/共24页LDL-C目标降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，如何达到？？？选药物：非他汀

vs他汀选剂量：证据&安全性如何帮助我的患者达到目标？CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第11页/共24页阿托伐他vs.辛伐他汀复合次要终点HR(95%CI)P值主要心血管事件^0.87(0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)<0.001任一心血管事件†0.84(0.78-0.91)<0.001复合次要终点研究未对阿托伐他汀40mg剂量作单独分析，研究结果均为全组患者的结果指南剂量推荐中明确指出：阿托伐他汀40mg数据仅基于该试验不能耐受80mg而减为40mg的13%患者得到的该次要终点。PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437-45.多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏^任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；†前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR0.89(0.78-1.01),P=0.07主要终点：主要冠脉事件累积风险,%自随机入组起时间(年)中位随访在4.8年无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40mg/d-24周时250例(6%)-研究结束时587例(13%)IDEAL研究主要终点未达到统计学差异不能提供直接阿托伐40mg证据，且暴露阿托伐80mg安全问题CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第12页/共24页TNT研究表明——

阿托伐他汀80mg将LDL-C降得更低，进一步降低事件

*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中主要心血管事件累积发生率时间(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.00101345600.020.040.060.080.100.120.142相对危险降低22％LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第13页/共24页JUPITER研究表明——

瑞舒伐他汀20mg显著降低心血管风险达44%可定40mg未在中国上市RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症JUPITER研究出现主要终点患者#的百分比%HR=0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=250.080.060.040.020.0043210安慰剂(n=8901)瑞舒伐他汀20mg/d

(n=8901)时间(年)#既往无CAD病史(n=17802)

；男性≥50岁;女性≥60岁；LDL-C<130mg/dL；hsCRP≥2.0mg/LCV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第14页/共24页瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%

----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%不同他汀各剂量下的降LDL-C疗效/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去FDA通告：仅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可强效降低LDL-C达50%以上CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第15页/共24页新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据剂量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5mgX--------10mgAURORA1CARDS3,ASCOT−LLA4X20mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040mgXXHPS1180mg----IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9FDA不推荐1.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.StoneNJ,etal.Circulation.2013Nov12.[Epubaheadofprint]上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg,阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分证据；

无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益！证据无证据瑞舒伐他汀40mg未在中国上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第16页/共24页为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期≥4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系.VOYAGER荟萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

†*###510201020408040801020剂量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT−LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT−LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11瑞舒伐他汀40mg未在中国上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第17页/共24页VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期≥4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系.VOYAGER荟萃分析12

(n=32,258)*p<0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比†p<0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比##p<0.01阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比

#p<0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比

†*###510201020408040801020剂量(mg)AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT−LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH101.HoldaasH,etal.JAmSocNephrol2011;22:1335-41.2.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-207.3.ColhounHM,etal.Lancet2004;364:685-96.4.SeverPS,etal.Lancet2003;361:1149-58.5.PedersenTR,etal.JAMA2005;294:2437–45.6.NEnglJMed2006;355:549-59.7.CannonCP,etal.NEnglJMed2004;350:1495–504.8.LaRosaJC,etal.NEnglJMed2005;352:1425–35.9.SchwartzGG,,etal.JAMA.2001;285(13):1711-8.10.SEARCHStudyCollaborativeGroup,AmHeartJ.2007;154(5):815-23,823.e1-6.11.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7-22.12.NichollsSJ,etal.AmJCardiol.2010;105(1):69-7640↓50%##HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3,ASCOT−LLA4IDEAL5,SPARCL6,PROVE–IT7,TNT8,MIRCL9IDEAL3,SEARCH10HPS11HPS11谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀安全性？瑞舒伐他汀40mg未在中国上市CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？第18页/共24页综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOL立足强化谨记优化实行简化不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅≥50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02第19页/共24页指南推荐人群LDL-C治疗目标2011ESC/EAS血脂异常管理指南简介1极高危人群*1.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南2确诊的CAD21.8mmol/L或降幅≥50%2013ESC糖尿病指南3极高危^糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L或降幅≥50%2013国际动脉粥样硬化学会建议书：血脂异常管理的