无菌工艺设计及风险控制-杨军课件

CHINAANNUALCONFERENCE16th–17thApril2012,Beijing无菌工艺设计及风险控制

ASEPTICENGINEERINGANDRISKCONTROL

SINOPECSHANGHAIENGINEERINGCO.,LTD.2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌–没有活体微生物存在。

Aseptic–NoViableMicrobeExists无菌药品-法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

--摘自中国GMP（2010年修订）

AsepticDrugProduct–Thedrugproductwhichneedstobetestedfortheirsterilitybythelegalstandards,includingasepticformulationandAPIs.

--FromChineseGMP(2010)无菌药品的生产工艺

TypeofManufacturingProcess按去除微生物方法的不同：Removingofmicrobefromproduct:最终灭菌工艺Processwithfinalsterilization非最终灭菌工艺Processwithoutfinalsterilization2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌生产工艺的特点

CharacteristicsofAsepticProcess

在无菌生产工艺中，产品、容器、密封件等分别经过灭菌后再进行灌装、封口，而液体产品则通过无菌过滤以去除微生物。由于产品装入最终容器后不再作进一步的灭菌处理，因此整个生产过程必须保证不被微生物所污染。Alltheproduct/container/closuresarepre-sterilizedAlltheproduct-liquidmustbesterilefilteredNofurthersterilizationrequiredafterfillingandclosingMicrobecontaminationmustbeavoidedduringthewholeprocessing2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌生产工艺设计的关键无菌生产核心区的确定CriticalArea/CoreArea2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE什么是无菌生产核心区?

WhatisCritical/CoreArea

核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。(FDA/ISPE)

ACRITICALAREAisoneinwhichthesterilizeddrugproduct,containers/closuresorproductcontactsurfacesareexposedtoenvironmentalconditionsthatmustbedesignedtomaintainproductsterility.(FDA/ISPE)2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE称量Weighing配料Liq.Prep.无菌过滤SterileFiltration灌装、半加塞Filling,Semi-Stopper灭菌Sterilization洗瓶、洗塞Washing冻干、压塞Lyophilizing轧盖Capping贴签、包装Labeling&Packaging成品FinishedGoods瓶、胶塞Vials,Stoppers原辅料R.M.例：无菌冻干粉针生产工艺

TypicalLYOProcess2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌冻干粉针工艺布置图TypicalLayout瓶塞原辅料人员人员铝盖成品包装物流向人员流向物料流向产品流向包物流向人员流向无菌冻干粉针生产人物流向分析

OperatorandMaterialFlowforLYOProduction2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌生产区的风险控制

RiskControlofAsepticManufacturingArea2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌生产风险类型

ThetypeofrisksinAsepticManufacturingArea尘埃粒子污染

ParticlesContamination微生物污染

MicrobeContamination物料的交叉污染CrossContamination2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE风险的来源TheSourcesofRisk空气

Air物料Materials设备、器具Equipment/Tools人员Operators无菌药品生产环境的洁净度标准洁净级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态

≥0.5μm≥5μm

≥0.5μm≥5μmA级3,52020352020B级3,52029352,0002,900C级352,0002,9003,520,00029,000D级3,520,00029,000--

--

Thecleanlinessstandardsofproductionarea无菌药品生产环境的微生物检测标准

Themicrobestandardsofproductionarea洁净级别

浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小时

表面微生物接触碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE无菌生产区的气流组织、送风口和回（排）风口位置、相对邻近区域的压差等均需经过合理设计

Airflowpattern,Locationofairoutlets,Airpressuredifferences必须关注无菌生产区A级单向流的回风对B级环境气流的影响

MinimizingtheinfluenceofreturnairflowofclassAtoairsupplypatternofclassBarea尘埃粒子和微生物进行动态监控Monitoringofparticlesandmicrobeinasepticarea

LFReturnAirHEPAReturnAirFillingRoom侧下回风，B级气流全部顶送下回，无短路和上升气流现象A级单向流罩回风位置的影响-下侧回风粒子在线监控点ParticleMonitoring粒子监控点MonitoringPoint粒子监控点MonitoringPoint2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE物料的控制MaterialControl无菌区的物料MaterialsinSterileArea原料、辅料

Rawandaux.materials内包装材料（小瓶、胶塞）Packagingmaterialsdirectcontactwithsterileproduct(vials,stoppers)工艺用水及气体

Processwaterandgas成品

Finishedgoods生产废品

Wastesduringproduction2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE

液体物料必须经过除菌过滤

Liquidmaterialsmustbefiltered无菌物料暴露操作必须在A级保护下进行

ClassAprotectionfortheexposedoperationofproduct无菌区必须采用注射用水

OnlytheWFIallowedintoasepticarea环境消毒液必须采用注射用水配制，并经除菌过滤

DisinfectantmustbepreparedbyWFIandbefilteredbeforeuse物料的控制MaterialControls2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE

进入无菌区的物料外包装必须彻底消毒

Apropersterilizationoftheproductpackagingisneeded

无菌区所用的气体必须无菌过滤

Allprocessgasmustbefiltered无菌区内成品和废品必须采用可靠方法运出

Aproperwayoutoffinishedgoods/wastefromasepticarea生产完毕，所有与物料直接接触的设备、器具必须经过

彻底清洗、灭菌，防止物料残留引起交叉污染

Apropercleaningandsterilizingofequipment/closurecontactingwiththematerialsisrequiredafterproduction成品的运出-2：缓冲+传递柜BufferArea+PassBox无菌区灭菌前室正压气流传递柜HEPA△PB缓冲成品的运出-3：单向流传递柜PassBoxwithClassA正压气流带层流传递柜无菌区B灭菌前室△P成品的运出-4不建议采用气锁方式BufferisnotsuggestedHEPA正压气流无菌区B有交叉污染风险气锁灭菌前室2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人员的风险控制

RiskControlofOperators操作人员的风险

TheRiskofOperators操作人员身上会散发大量的微粒

Largeparticlesfromoperator操作人员散发的微粒含有大量的微生物Theparticlesareviablewithmicrobe

操作人员是无菌生产区内的最大污染源，也是最难控制的污染源TheOperatorsarethelargestsourcesofpollutionsinasepticareaandverydifficulttocontrol2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人员的控制OperatorsControl人员在无菌区的操作站位和行为Positionandactionofoperatorsinasepticarea人员的正确更衣程序Gowningprocedures

2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE人员位置和动作

PositionsandActions人员位于核心区下风向Positionandactionofoperatorsinasepticarea

使用灭菌工具，避免直接干预Nodirectintervenetoprocess,usetools

行为缓慢，避免剧烈动作造成微粒和微生物增加Slowlymoving，nostrongactiontoincreaseparticlesandmicrobe2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人员的控制OperatorsControl

操作人员的正确更衣程序Gowningprocedures

GMP对净化更衣的条款GMPRequirementforGowning中国GMP（2010年修订）对操作人员进出洁净区域的更衣控制，制定了许多具体的要求（新版GMP附录1：无菌药品，第19条～第27条、第30条）

ChineseGMP(2010)RequirementforGowning(Annex1,items19-27,30)

第三十条应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。Changingroomsshouldbedesignedasairlock,inordertoseparateitsdifferentstages.Asuitableairchangerateisrequired.Thegradeoffinalstageinrestshouldbesameastheareaintowhichitleads.Aseparateareachangingareaforenteringandleavingarerequiredinsomecases.Ingeneralhandwashingfacilitiesshouldbeonlyprovidedatitsfirststageofchangingroom.GMP关于洁净更衣的要点：

KeyPointsofGowningbyGMP更衣分段DifferentGowningArea

气锁设计AirLockDesign

更衣分级Classification

退出通道LeavingWay更衣分段DifferentGowningArea以进入无菌区为例，更衣程序一般分为：换鞋-脱外衣-洗手-穿无菌内衣

-手消毒-穿无菌外衣-手消毒

GowningProcedure:

ShoesChanging--Overcoatremoving--handswashing--sterileunderwear--handsdisinfection--sterileovercoat--handsdisinfection前段“换鞋-脱外衣-洗手-穿无菌内衣”属于相对“污”Firststeps:

ShoesChanging--Overcoatremoving--handswashing--sterileunderwear

“Dirty”后段“穿无菌外衣-手消毒”，属于相对“洁”SecondSteps:sterileovercoat--handsdisinfection“Clean”洁净更衣的核心是“污”和“净”分离，以避免干净的工作服在更衣过程中被微生物和微粒污染。Twogowningstepsmustbeseparate气锁设计AirLockDesign更衣前后段要分开设置，不在同一个区域内，并且穿洁净衣房间按气锁设计，连锁门和压差控制。

Airlockdesignforgowningroomwithdoorinterlockandpressurecontrol由于按气锁设计，且静态级别与生产区一致，因此更衣最后的缓冲间可以取消（某些情况下由于男女更衣室布置需要，可以保留，但不是必须)。Bufferroomafter2ndgowningnotrequired更衣分级CleanClassforGowning更衣后段的洁净级别，与其服务的洁净生产区的静态级别相一致（无动态要求）

Cleanclassof2ndgowningroomisequaltoproductionareaatrest更衣前段不定级，但需送入经过HEPA过滤的洁净空气，有一定的换气次数（可视所服务的生产区级别的不同，分别参照C级或D级标准设计），但不定级。前段和后段之间要保持合理的气流流向和压差。Cleanairispreferredfor1stgowningarea,withreliableairpatternandpressuredifferentcontrols退出通道LeavingWay

GMP第30条要求：必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。

Entering/Leavingchangingroomscanbeseparatelyifnecessary什么是必要时？Whatisnecessary?退出时衣服上所带微粒和微生物污染洁净更衣区Changeroommaybecontaminatedbytheparticlesandmicrobewiththeclothes生产操作产生的有害物质通过更衣区外溢；Toavoidpollutedairblowoutfromprocessarea要考虑的因素Considerations:产品特点（致敏、强效、毒性、活菌…）

Characteristicsofproduct(susceptibility,highpotent,toxic,viable…)空气污染情况(粉尘散发严重)

Airpollution(dust)无菌区操作人员数量vs.更衣空间大小

Thenumberofoperatorvs.spaceofchangingarea人员进出洁净区频率Frequencyofenter/leavingcleanarea无菌生产区（风险分析结果需要设置的）Asepticarea(ifnecessaryrequired)含活菌、活毒类生物制品生产区Bio-pharmaceuticalareawithViableandToxic特殊药品生产区（高致敏、高活性、激素、毒性类）Specialdrugmanufacturingarea(susceptibility/highpotent/hormone/toxic)粉尘散发严重的生产区Dustreleaseproduction为防止有害物质通过更衣区溢出，需设置正/负压气锁Wherepositive/negativeairlockisrequired传统更衣设计TraditionalGowningLayout男脱外衣换鞋气锁/手消毒女脱外衣无菌内衣洗手无菌外衣无菌外衣洗手无菌生产区B无菌