后抗生素时代的抗菌治疗

后抗生素时代的抗菌治疗第1页/共108页“溺水后17天伴发热12天、神志不清2天”代主诉：入院时间：2008年3月15日发病时间：2008年2月26日入院体温：39.3℃1234患者：男性29岁住院号：764183病例一第2页/共108页2008年3月12日外院胸片第3页/共108页2008年3月14号外院胸部CT图片空洞第4页/共108页2008年3月14号外院胸部CT图片第5页/共108页2008年3月17日胸片检查第6页/共108页大片状融合模糊影或棉团样密度增高影；影像学特点胸片检查肺纹理增粗，兼有小斑点影；圆形结节性或块状影，以右肺中下叶居多。第7页/共108页2008年3月17日CCT检查CT号：128181第8页/共108页2008年3月17日肺部CT检查CT号：128181第9页/共108页2008年3月17日肺部CT检查CT号：128181第10页/共108页肺：散在结节性高密度影，伴低密度带的圆形较大损害区，部分出现空泡，两下肺纹理模糊，可见片絮状高密度影，边界不清。影像学特点CT检查脑：呈多个类圆形低密度区，壁薄而光整，腔内密度均匀，周围见低密度水肿区；第11页/共108页2008年3月18号血培养：尖端赛多孢子菌第12页/共108页国外相关研究报道ImageCourtesyof：DeptofMicrobiologyStVincent’sHospital，AUSTRALIAProducedby：HarshaSheoreyCopyright◎2003DoctorfungusCorporation第13页/共108页

Title:

ColonymorphologyDisease(s): Scedosporiumbrainabscess

Legend: Rapidgrowthoffungus(5days)onSabauraud’smediumshowingthenondiffusiblegreyishbrownpigmentonbothobverse(left)andreverse(right)oftheplate,suggestiveofScedosporiumspecies.

Genus/Species:

ScedosporiumapiospermumImageType:

MacroscopicMorphology国外相关研究报道第14页/共108页ImageCourtesyof：DeptofMicrobiologyStVincent’sHospital，AUSTRALIAProducedby：HarshaSheoreyCopyright◎2003DoctorfungusCorporation国外相关研究报道第15页/共108页2008年3月18号尖端赛多孢子菌大体标本第16页/共108页2008年3月18号血培养：尖端赛多孢子菌第17页/共108页尖端赛多孢子菌是可侵犯人体的多种器官导致多种疾病形式，并常引起致死性感染。尖端赛多孢子菌即波氏假阿利什菌的无性型，是一种非常顽固的条件致病菌；Fisher等首次描述了尖端赛多孢子菌的溺水综合征1984年Malloch和Sa1kins首次报道多育赛多孢的人骨髓炎，并命名为扁平赛多孢；[1]MallochD,SalkinIF.AnewspeciesofScedospoxiumassociatedwithOsteomyelitisinhumans.Mycotaxon.1984,21:247-255第18页/共108页医学界已逐渐认识到该菌是一种新出现的侵袭性真菌感染的病原菌；PedroIdigoras在回顾西班牙某医院1989年--1999年由多育赛多孢导致的血行播散感染6例中有5例死亡，而局部多育赛多孢感染的12例中有6例死亡。[2]MichaelRMandArvindAP.FungiCausingEumycoticMycetoma,p.1848-1856.PatrickRM,EllenJB，MichaelAP,JamesHJRobertHY.ManualofClinicalMicrobiology,8thed.ASMpress,Washington,DC,2003[3]PedroI,EmilioPT,LuisP,eta1DisseminatedinfectionandcolonizationbyScedosporiumprolificans:areviewof18cases1990-1999.ClinicalInfectiousDiseases,2001，32:158-165第19页/共108页[5]

夏忠弟,毛学政,罗映辉.α蒎烯抗真菌机制的研究湖南医科大学学.1999,24(6):507-09[4]黄琨,郑岳臣.尖端赛多抱子菌真菌学及实验室研究进展.中国真菌学杂志.2007;2(6):247-51表现更像侵袭性肺曲霉病的征象；A特点是尖端赛多孢子菌致死性的感染进展更快速。B国内研究特点第20页/共108页[6]MesfinFB,TobinE,AdamoMA,etal.FungalvertebralosteomyelitisduetoScedosporiumapiospermumafternear-drowning.NeurosurgSpine[J].2008;9(1):58-61Near-drowningpredisposesonetoinfectionbythefungusScedosporiumapiospermum,andbrainabscessisthemostcommonconsequence.国外研究特点第21页/共108页IPFI的诊断标准注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊±﹢﹢△﹢临床诊断﹢﹢﹢﹣拟诊﹢﹢﹣﹣第22页/共108页至少符合1项宿主因素，且感染部位符合1项主要或2项次要临床标准，1项微生物学标准[7]中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志,2005,44:554-556.临床诊断标准第23页/共108页感染治疗方案侵袭性肺及肺外曲霉病(IPA)伏立康唑6mg/kgIVq12h第一日，继以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)或含脂AmB或AmB1-1.25mg/kgqd静滴，总量2-2.5g或伏立康唑[8]联合卡泊芬净[9]替代选用：卡泊芬净70mgIV第一日，继以50mg/dIV以上所有方案如治疗反应良好，2－3周后均转为伏立康唑口服治疗[10]TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,35ed,2005.[8]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol,1998,36:2950-2956[9]CarrilloAJ,GuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother,2001,45:2151-2153第24页/共108页MIC90MIC90伏立康唑0.25µg/ml-0.5ug/ml阿尼芬净4.0µg/ml雷夫康唑0.125µg/ml泊沙康唑活性多变卡泊芬净1.3µg/ml[3][11]CarrilloAGuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother.2001,45:2151-2153[12]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol.1998,36:2950-2956[13]MeletiadisMeisJF,MoutonJW,eta1Invitroactivitiesofnewandconventionalanti-fungalagentsagainstclinicalScedosporiumisolates.AntimicrobAgentsChemother,2002,46:62-68第25页/共108页有报道用伏立康唑与卡泊芬净联合成功治疗多育赛多孢引起的化脓性关节炎，并显示具有协同作用。[14]WilliamJS,WileyAS,JackieL11，etal.ScedosporiumprolificansosteomyelitisinAnimmunocompetentchildtreatedwithvoriconazoleandcaspofungin,aswellaslocallyappliedpolyhexamethylenebiguanide.JournalClinicalMicrobiology,2003,41(8):3981-85第26页/共108页感染治疗方案侵袭性肺及肺外曲霉病(IPA)伏立康唑6mg/kgIVq12h第一日，继以4mg/kgIVq12h或200mgpoq12h(≥40kg)，100mgpoq12h(<40kg)或含脂AmB或AmB1-1.25mg/kgqd静滴，总量2-2.5g或伏立康唑[8]联合卡泊芬净[9]替代选用：卡泊芬净70mgIV第一日，继以50mg/dIV以上所有方案如治疗反应良好，2－3周后均转为伏立康唑口服治疗[10]TheSanfordGuidetoAntimicrobiolTherapy,35ed,2005.[8]Espinel-IngroffA.ComparisonofinvitroactivitiesofnewtriazoleSCH56592andtheechinocandinsMK-0991(L-743,872)andLY303366againstopportunisticfilamentousanddimorphicfungiandyeasts.JClinMicrobiol,1998,36:2950-2956[9]CarrilloAJ,GuarroJ.InvitroactivitiesoffournoveltriazolesagainstScedosporiumspp.AntimicrobAgentsChemother,2001,45:2151-2153第27页/共108页第28页/共108页总结尖端赛多孢菌进展迅速预后较差规范治疗方案发病逐年增加第29页/共108页“因车祸致左下肢损伤截肢术后伴无尿三日”入院主诉：入院时间：2007年8月29日发病时间：2007年8月26日入院体温：37.3℃1234患者：男性29岁住院号：702133病例二第30页/共108页入院诊断：左大腿下段截肢术后，急性肾功能衰竭入院治疗：保肝、抗感染（美罗培南+替考拉宁）营养支持等治疗，连续性血液净化

第31页/共108页2007年9月3日，左上臂前部有三处约0.5cm大小黑色焦痴第32页/共108页且右下肢创面处出现局部皮肤发黑，附有毛状物生长。第33页/共108页创面组织涂片镜检：真菌阳性常规给予卡泊芬净抗真菌，同时局部予以常规换药处理，但坏死范围仍逐渐扩大2007年9月5日体温呈上升趋势，38.0℃左右

第34页/共108页2007年9月16日真菌培养（左上肢坏死溃疡处）示毛霉第35页/共108页立即静脉应用两性霉素B脂质体及物理治疗第36页/共108页患者病情明显好转，体温正常创面与周围正常组织界限清楚，肉芽组织新鲜，后患者植皮后出院，3月后随访健在第37页/共108页回顾性分析国内106例毛霉病报道基本情况

序列部位例数年龄病死率引文作者1肺部36（33.96%）49.18±21.0480.56%周镔,刘健,徐玮等2脑部12（11.32%）35.75±18.3941.67%刘占标，刘洪泉等3切口06（5.66%）53.50±12.9400.00%刘煌,吴凤东,王建立等4皮肤05（4.72%）27.00±12.7300.00%刘盛秀,杨森,等5眼球04（3.77%）40.25±15.6325.00%郑幼平,钟敬祥,徐锦堂6血液10（9.43%）42.30±16.6980.00%王伟勇,罗奇志,胡嘉念等7鼻部05（4.72%）31.67±19.4316.67%赵英哲,杜玲玲,王荣军8鼻脑08（7.55%）51.75±5.73100.00%张莉,虎威,赵留存等9多脏器07（6.60%）42.17±15.34100.00%黄领,祝淑贞,汪燕如10会厌01（0.94%）55.00±00.0000.00%武文青,厉伟彩,王彦荃11胃部01（0.94%）38.00±00.0000.00%杨猛,李波,严律南12泌尿系07（6.60%）37.83±14.8442.86%杨烷月,林莉,史亚戈13纵隔01（0.94%）36.00±00.0000.00%郭小平,黄建强,彭四喜14结肠01（0.94%）47.00±00.0000.00%唐军欧,阳忠南,陆江阳16心内膜01（0.94%）9.00±00.0000.00%陈林,肖颖彬,王学峰等16外耳01（0.94%）33.00±00.0000.00%侯伯琴,王春兰,高卫真第38页/共108页肺部[1]王春艳，周树生，刘宝.严重多发伤并发毛霉感染1例报道[J].中国感染与化疗杂志.2008;6-221-223第39页/共108页肺部血液鼻脑多脏器第40页/共108页首例毛霉病是由Kurchenmeiste于1855年报道的肺癌患者合并毛霉感染，之后Paultauf1885年报道了1例由伞状犁头霉引起的全身播散性毛霉病。

毛霉病(mucomycosis)又称接合菌病、藻菌病，是由毛霉目真菌引起的一类条件致病性真菌病。

[1]Isolatedcerebralmucormycosis:Reportofacaseandreviewoftheliterature.JournaloftheNeurologicalSciences.2006；240:65-69.[3]陈颧珠.实用内科学[M].第1版.北京:人民卫生出版社，2001；570-571讨论第41页/共108页毛霉感染病情较重，特别是鼻脑型，肺型及血行播散性死亡率较高，故强调早期诊断的重要性，对可疑病例，应做活检及HE染色证实，并尽早予以手术及抗真菌治疗。

另有研究证明，高压氧能加强白细胞的防御能力，增强两性霉素B脂质体的效力，加速受损组织的愈合。

[10]YohaiRA,BullockJD,AzizAA,etal.Survivalfactorsinrhinoorbitalcerebralmucormycosis[J].SurvOphthalmol，1994,39:3-22讨论第42页/共108页临床诊断率低：隐袭发病，临床表现缺乏特异性；实验室诊断率低：50%侵入性念珠菌病血培养阴性；病死率高：55%～70%；病程发展快：23%念珠菌血症诊断后48h内死亡；侵袭性真菌感染第43页/共108页

真菌检测技术提高;真菌感染增加的原因广谱抗生素广泛应用，或多个抗生素联合应用;肿瘤和白血病等经多种化疗药物的联合应用;激素的使用，剂量大时间长;脏器移植--骨髓、肾、肝、心肺等，用免疫抑制药;基础病--糖尿病、肝硬化、AIDS;第44页/共108页CThalosign.ThisfirstthoracicCTscan(day0)wasperformedinapatientwithfebrileneutropenicleukemia.Thegroundglassattenuationsurroundingthenodulewasconsideredatypicalhalosign.ThediagnosisofIPAwasconsideredhighlylikely,andantifungaltreatmentwasstarted.典型侵袭性肺曲霉病的CT表现光晕征（halosign）第45页/共108页D4D7D10Caillotetal.IncreasingVolumeandChangingCharacteristicsofInvasivePulmonaryAspergillosisonSequentialThoracicComputedTomographyScansinPatientsWithNeutropeniaJClinOncol2001;19:253-9肺部CT表现的演变第46页/共108页第47页/共108页后抗生素时代的抗菌治疗

——优化抗生素治疗策略刘宝Optimalantibiotictherapystrategies第48页/共108页1928年弗莱明发明青霉素，1935年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市标志着人类进入抗生素时代第49页/共108页1944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：△1920’-60’G+

葡萄球菌耐药△1960’-70’G-

铜绿假单胞菌耐药△1970’末-今天G+G-

MRSA（E）耐甲氧西林葡萄球菌

VRE（SA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）

PRSP耐青霉素肺炎链球菌金属酶耐碳青酶烯类部分G-杆菌其他MDR-TB后抗生素时代的抗菌治疗第50页/共108页信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）△我们将经历一段“脆弱期”，面临着开创征服细菌感染的“第二个新时代”第51页/共108页现实“第二个新时代”尚未到来，可能尚需20-30年；感染性疾病面临新局面：新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；医院感染；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加

第52页/共108页历史和现实的启示

抗生素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；克服耐药需要“综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是:

优化抗生素治疗第53页/共108页是提高初始经验性治疗的成功率。其要点包括:①正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握。②充分评估宿主因素(基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等)。③参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。优化抗生素治疗的核心思想或关键问题第54页/共108页优化或合理应用抗生素：

“到位而不越位”！第55页/共108页优化抗生素治疗:2RDM原则那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM:①Rightpatient(有指征的病人),②Rightantibiotic(合适的抗生素),③Dose(适当而足够的剂量和给药次数),④Duration(合适的疗程),⑤Maximaloutcome(尽可能好的疗效),⑥Minimalresistance(尽可能低的耐药)。第56页/共108页按PK/PD用药组未按PK/PD用药组失败率17.5%31.9%病死率4.9%10.1%平均住院时间11天16天两组之间统计学均有显著性差异（P＜0.01）意大利的一项研究显示：优化抗生素治疗的理论依据是抗生素药动学/药效学(PK/PD)研究的成果。优化抗生素治疗的理论依据第57页/共108页优化抗生素治疗在实践上需要可以操作的措施和办法,为此目前提出若干策略

Tarragona策略“降阶梯”治疗策略抗生素干预策略（循环或轮换用药）转换治疗策略：

同类药物——降级治疗策略不同药物——序贯治疗短程治疗（尚待研究）第58页/共108页“猛击”原则（Tarragona策略）首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善NP/VAP患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。

KollefMH第59页/共108页其次，最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体；最初治疗的基本原则：猛击（HittingHard）；最初治疗应针对G-和G+包括MRSA，Gram涂片发现G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见G+菌应加用万古霉素。KollefMH“猛击”原则（Tarragona策略）第60页/共108页参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对MRSA的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素

KollefMH“猛击”原则（Tarragona策略）第61页/共108页2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略”

改为“降阶梯策略”

KollefMH第62页/共108页降阶梯治疗是一种抗感染的经验性治疗方案，其具有以下两个特性：（1）开始抗感染治疗即选用单一、广谱、强效的抗生素，以尽量覆盖可能导致感染的病菌；（2）之后（48－72小时）根据微生物学检查和药敏结果调整抗生素的使用，使之更具有针对性。什么是降阶梯治疗？第63页/共108页适用于重症感染，目的是改善疗效，防止耐药。它是为改善疗效早期应用广谱治疗与为防止耐药避免广谱抗生素应用不当二者之间找到的平衡与结合点，也是经验性治疗与目标治疗的统一和适时转化，是目前普遍接受的重症感染治疗策略。“降阶梯”治疗（de-escalationtherapy）第64页/共108页实施降阶梯治疗策略的时机？

（De-EscalationTherapy）

使用降阶梯治疗策略，强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗。

---DavidPaterson

第65页/共108页降阶梯治疗策略的临床意义

防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。

Dr.KollefMH

第66页/共108页调整治疗

原用药物调整药物首选可选青霉素类碳青霉烯类头孢吡肟头孢菌素类碳青霉烯类哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟（?）头孢哌酮/舒巴坦（?）庆大/妥布环丙阿米卡星亚胺配南环丙/氨基糖苷类*美罗培南头孢吡肟喹诺酮氨基糖苷类**参照药敏（参考WunderinkRG意见）

第67页/共108页循环治疗（Cycletherapy）：亦称轮换治疗，适用于ICU。目的是降低耐药。目前对此策略尚有争议，有待深入研究抗生素循环(轮换)用药策略和策略性换药第68页/共108页抗生素循环(轮换)用药，可以减少同一品种药物长时间使用造成耐药增加。近年来，针对耐药问题特别是第Ⅲ代头孢菌素耐药率上升提出抗生素策略性换药或称干预策略。研究表明抗生素干预策略可以有效减少耐药，在医院特别是ICU等高耐药病区应根据耐药监测资料，采取果断措施停用严重耐药的抗生素，而以新的、有效的抗生素取代之，以控制耐药菌的传播与蔓延。抗生素循环(轮换)用药策略和策略性换药第69页/共108页减少抗生素暴露以降低耐药和节约费用，前者更显重要。目前已有社区感染短程治疗的研究报道，医院感染亦有涉及。适用于免疫健全宿主胞外病原菌的急性感染。此策略可能需要进一步研究和完善，才能为更多医师接受。短程治疗（shortcoursetherapy）近年来认识到不适当延长疗程，增加抗菌药物的暴露时间是造成耐药率上升的重要因素之一。第70页/共108页短程抗菌治疗的最短时间应当是多少?理论上应当是其变得无效或短期复发的时间下限。一般认为至少不短于3天，但不同细菌和不同部位的感染和不同抗菌药的疗程应当不同，大体的推荐是呼吸道感染3-5天，葡萄球菌败血症不短于10-14天，主动脉瓣心内膜炎不短于28天。短程治疗（shortcoursetherapy）第71页/共108页制订和推广抗生素治疗或应用指南，根据病情结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素药理学知识，按药动学/药效学原理选择药物和制订方案,是优化或合理应用抗生素的关键所在。第72页/共108页轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，可以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应，也参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区分，也不要理解为“逐步升级”的用药思路！

第73页/共108页附加损害指的是抗生素治疗造成的生态学负面影响。在选择抗生素治疗时，要考虑病人有无过敏反应、药物不良反应，细菌耐药问题是抗生素治疗最重要的附加损害，细菌的生态学损害可产生耐药菌株以及发生多重耐药细菌的定殖或感染。抗生素附加损害概念第74页/共108页三代头孢菌素与MRSA的相关性一项病例-对照研究针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P<0.001);使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为1.73研究证明:

三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素WashioM,PublicHealth.1997May;111(3):187-90.第75页/共108页三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性一项病例——对照研究结果:结论:使用三代头孢菌素,与ESBLs菌株产生增加具有明显相关性三代头孢菌素产ESBLs菌株(n=78)非产ESBLs菌株(n=175)风险率头孢噻肟33.366.71.1头孢曲松85.714.33.31头孢他啶66.733.32.26任何三代头孢9PatersonDL,etal.AnnInternMed.2004Jan6;140(1):26-32.第76页/共108页四代头孢菌素与耐万古霉素的屎肠球菌（VRE）的相关性一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究抗菌药物消费量的变化:头孢他啶:9600g→99g头孢噻肟:6314g→732g头孢吡肟:0g→5396g结果：VRE的检出率:19%→26%结论：

VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.

第77页/共108页喹诺酮与MRSA的相关性一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用结果显示：结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值左氧氟沙星<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第78页/共108页喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论：喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素抗菌药物ESBLs+(n=49)ESBLs-(n=98)ORP值氟喹诺酮41512.80.001Jesu´sRodríguez-Ban˜o,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,Mar.2004,p.1089–1094.第79页/共108页喹诺酮类与难辨梭状芽孢杆菌产生的相关性一项病例-对照研究，分析CDAD的危险因素,结果：加拿大一项大型的定群追踪研究,调查了7421例住院病例,其中CDAD293例,结果显示,接受过喹诺酮治疗是CDAD产生的危险因素,其调整后的风险比为3.44(P<0.001)结论：

喹诺酮类药物是导致CDAD爆发的风险因素6周内使用过的抗菌药物CDAD组(n=30)非CDAD组(n=60)P值氟喹诺酮2215<0.01ME.McCusker,etal.EmergingInfectiousDiseases,Vol.9,No.6,June2003：P730-3.PepinJ,etal.ClinInfectDis.2005Nov1;41(9):1254-60.第80页/共108页碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P<0.001)另一项病例-对照研究发现:结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12<0.001第81页/共108页泛耐药菌的诊断及治疗策略第82页/共108页泛耐药菌(panresistantbacteria)是指:对除黏菌素外的所有临床上可获得抗生素均耐药的非发酵菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、窄食单胞菌属等。第83页/共108页泛耐药的特点新的超广谱β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的出现导致泛耐药菌逐渐增多。由于对这些泛耐药病原体可以采取的手段有限,泛耐药菌的出现几乎成为一种灾难。泛耐药菌在医院特别是重症监护室(ICU)中的暴发流行时有报道,第84页/共108页对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌葡萄球菌中的VRSA

1961年首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）该菌对所有的β内酰胺类抗生素耐药，并对氨基糖甙类、大环内酯类抗生素和克林霉素交叉耐药，仅对糖肽类抗生素（万古霉素和替考拉宁）敏感。由于MRSA在全球范围的大量出现，迫使万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素在临床上的使用越来越来多。第85页/共108页1997年日本报道了一株对万古霉素敏感性降低(MIC≥8g/ml)的金黄色葡萄球菌VISA。对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌到2002年为止，世界范围内有11个国家共24例VISA感染的报道。05年美国又报道了第四株VRSA，可以预料在今后几年里，葡萄球菌对糖肽类抗生素的耐药性将更为普遍。第86页/共108页肠球菌中的VRE

耐万古霉素的肠球菌VRE自1987年首次报道以来，已成为重要的院内感染致病菌。至1989年为止，几乎所有从血液中分离到的肠球菌都对万古霉素敏感，但到了2000年，某些地区肠球菌耐药菌株的比例上升到25.9%。对VRE有效的抗菌药物非常有限。

对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌第87页/共108页对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌耐药的革兰阴性杆菌大肠埃希菌和克雷伯菌产超广谱β内酰胺酶ESBLs菌株的分离率在某些国家迅速升高。世纪90年代，对氟喹诺酮类抗生素的耐药性在某些国家如中国变得日益突出，在上海分离到的大肠埃希菌中，50%以上对环丙沙星耐药，由此导致发病率和病死率的上升。产ESBLs菌株的增加使碳青霉烯类抗生素的用量增加，最终导致革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药甚至全耐药菌株的出现。

第88页/共108页对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌对碳青霉烯类耐药，并对氟喹诺酮类、氨基糖甙类及β内酰胺类抗生素同时耐药的铜绿假单胞菌称为全耐药的铜绿假单胞菌。

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制十分复杂。由染色体介导产生的酶。特异性的外膜蛋白OprD2丢失造成通透性降低和外排泵。质粒介导的耐药主要指金属β内酰胺酶。铜绿假单胞菌产生碳青霉烯酶可影响碳青霉烯类和所有的β内酰胺类抗生素（氨曲南除外）。因OprD2丢失造成通透性降低主要影响亚胺培南。泛耐药铜绿假单胞菌

第89页/共108页那么，如何面对泛耐药的细菌？第90页/共108页一旦出现泛耐药的细菌，我们必须：

1、讨论应对措施；2、建议微生物室增加药敏试验的范围，补充备选药物；3、建议微生物室进行联合药敏试验；4、立即通知医院感染控制部门，实行有效的消毒隔离措施，控制这类细菌的传播。

那么，如何面对泛耐药的细菌？第91页/共108页耐药细菌的产生与抗菌药物的应用密切相关，是细菌与药物抗争的结果。开发新的抗菌药物可以防治已有的抗药病菌，但是迟早又会产生新的抗药病菌，细菌的耐药性是不可避免的，然而并不是不可以控制的