抗生素（药物化学课件）

抗生素概述教学培训课件一、定义二、应用三、制备方法四、分类五、作用机制病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用防治作用与不良反应体内过程机体机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系一、定义某些细菌、真菌等微生物的次级代谢产物或合成的类似物（化学方法合成的类似结构及结构修饰所产生的化合物）

－在低浓度的情况下能抑制微生物的生长和存活

－对宿主不会产生严重的毒性抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用

－抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面二、应用生物合成（发酵）化学全合成半合成方法

三、制备方法抗生素的种类繁多，结构比较复杂多种分类方法

－产生菌

－抗菌谱

－化学结构四、分类抗生素β-内酰胺类氨基糖甙类青霉素类头孢菌素类四环素类大环内酯类其他类多肽类林可酰胺类氯霉素类磷霉素类多烯类五、作用机制抗菌谱和耐药性抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围耐药性：病原微生物对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象细菌对抗生素的耐药机制细菌产生的酶(基因突变)使药物灭活使药物作用的靶点发生改变（结合蛋白改变，药物亲和力降低）细胞膜的通透性发生改变药物无法进入细菌代谢途径发生改变而避开了药物的作用细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞讨论如何防止抗生素产生耐药性？合理使用医院使用过程中执行严格的消毒隔离制度防止耐药菌的交叉感染加强药政管理教学培训课件非经典β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂一、分类二、非经典β-内酰胺抗生素三、β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺类氧青霉素类青霉烷砜类非经典的-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂一、分类氨曲南结构简单，易全合成；对各种β-内酰胺酶稳定；对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；耐受性好，副作用发生机会少。单环β-内酰胺类二、非经典β-内酰胺抗生素氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱的β-内酰胺类抗生素的一个新方向。氨曲南的优势1、氧青霉素类第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。三、β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸奥格门汀是克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。拓展----奥格门汀2、青霉烷砜类舒巴坦为广谱、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂与克拉维酸相比：稳定性高，T1/2长，抑酶活性稍差，口服吸收差，一般静注给药。若与青霉素类或头孢菌素类联合使用，可明显增效。教学培训课件青霉素类抗生素一、概述二、青霉素G三、青霉素钠四、半合成青霉素五、其它青霉素类药物β-内酰胺环四原子环组成的β-内酰胺环抗生素一、概述β-内酰胺环的特性发挥抗菌活性的必需基团——与细菌作用开环，发生酰化作用抑制细菌的生长分子张力比较大稳定性差——化学性质不稳定易发生开环导致失活β-内酰胺类抗生素的结构特征2位羧基β内酰胺环α位酰氨基并合杂环内

酰胺

类抗生素1.经典型青霉素类头孢菌素类2.非经典型碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺3.酶抑制剂ββ-内酰胺类抗生素的基本母核基本结构

青霉素类头孢菌素类

碳青霉烯类单环β-内酰胺类123456712345678氢化噻唑环氢化噻嗪环******12345676-氨基青霉烷酸6-APA7-氨基头孢烷酸7-ACA2S,5R,6R6R,7R

以微生物发酵而产生的β-内酰胺类抗生素为母体通过化学合成方法进行结构修饰得到的更为优良的β-内酰胺类抗生素药物提高抗菌作用扩大抗菌谱增加稳定性减少耐药性降低毒副作用改善生物利用度改变给药途径药物结构改造的目的天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。二、青霉素G结构和化学名称（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸药物发现由青霉菌的培养液中分离而得第一个用于临床的抗生素1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。工业生产用微生物发酵的方法制备天然的青霉素有多种成分青霉素G：含量最高，抗菌作用最强，供药用为其钾盐和钠盐。青霉素V：抗菌活性较低，但较青霉素G更稳定，不易被胃酸破坏青霉素K青霉素N青霉素X青霉素F双氢青霉素F不耐酸不耐酶抗菌谱窄过敏反应耐药性青霉素G青霉素X青霉素K青霉素V青霉素N临床上主要作用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。如败血症、肺炎、扁桃体炎、中耳炎、心内膜炎、骨髓炎、流行性脑膜炎、创伤感染等。用药前做皮肤试验！三、青霉素钠A.干燥时对热稳定，水溶液室温下易失效。B.遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶迅速失效。C.本品的水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素的白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解。D.碱性条件与羟胺反应，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸，后者在酸性溶液中与三价铁离子生成酒红色配合物。E.显钠盐火焰反应不稳定性在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。1、碱性、OR、β-内酰胺酶不耐酶给药次数在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。2、弱酸（pH=4）不耐酸剂型3、强酸（pH=2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸，在分解为D-青霉胺和青霉醛。不耐酸剂型青霉素的缺点对酸不稳定只能注射给药，不能口服抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好耐药性较强有严重的过敏性反应（开环自身聚合成高分子聚合物）胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解

失去活性交叉过敏β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应

－过敏原的抗原决定簇青霉噻唑基

－不同侧链的青霉素类药物都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基在α位引入吸电子基团阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。在侧链α位引入极性亲水性基团如：氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素四、半合成青霉素半合成青霉素的原料和母体半合成青霉素的合成方法酰氯法酸酐法羧酸法固相酶法半合成青霉素的合成路线酸酐法酰氯法羧酸法1.酰氯法三乙胺阿莫西林6-APA2.酸酐法三乙胺6-APA3.DCC法4.固（定）相酶法DCC6-APA酶耐酸青霉素青霉素V第一个耐酸青霉素,可口服本品口服后不被破坏，吸收率为60％，其吸收不受胃中食物的影响临床用途完全等同于青霉素G

耐酸青霉素设计原理（同系物原理）天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基，可阻碍电子转移，避免分子内重排，增加了对酸的稳定性。为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子，从而合成了一系列耐酸的青霉素。

R

=

-CHOC6H5CH3

R

=

-CHOC6H5C2H5NSHHOCOOHNHOR非奈西林丙匹西林口服吸收良好，血药浓度高，持续时间长耐酶青霉素苯唑西林钠第一个耐酶青霉素本品不为金葡菌所产生的青霉素酶所破坏对产酶金葡菌菌株有效但对不产酶菌株的抗菌作用不如青霉素G耐酶青霉素的设计原理通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护了分子中的β-内酰胺环。

氯唑西林苯唑西林钠奈夫西林甲氧西林临床用途主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染内脏感染皮肤感染软组织感染广谱青霉素氨苄西林第一个广谱青霉素，对G(-)有效对革兰阳性菌的作用与青霉素G近似对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌无效.

3H2ONSHHOCOOHNHOHNH2广谱青霉素的设计原理青霉素N对G+菌的作用低于青霉素G，但对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，合成一系列含有-NH2，-COOH，-SO3H的侧链的半合成青霉素。阿莫西林美洛西林哌拉西林抗菌谱和临床用途抗菌谱较广淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒副伤寒杆菌、痢疾杆菌、奇异变形杆菌、布氏杆菌等。主要用于敏感菌所致的感染泌尿系统感染、呼吸系统感染、胆道感染、肠道感染、脑膜炎、心内膜炎等。构效关系羧基是活性必需基团，简单酯化可失活，但有时可做成前药变为硫代酸或酰胺活性保留，还原成醇活性消失结构修饰的主要部位，能产生各种各样的作用四元环和五元环的骈合是活性所必需的甲基或甲氧基取代，活性降低三个手性中心，是活性必需的两个甲基不是活性必需的基团NSCH3CH3HOHOHHNHORO课堂互动耐酸、耐酶及广谱青霉素类药物在结构和用途上各具有什么特点？典型药物---苯唑西林钠【结构特点】根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。·H2O五、其它青霉素类药物性质1.溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。2.弱酸性条件下，水浴加热重排成苯唑青霉烯酸治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。可口服、也可注射用药。阿莫西林化学性质本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）pH=6稳定糖类、多元醇可加速其分解革兰氏阳性球菌作用强、易产生耐药性，主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂对酸稳定，口服吸收好。阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合反应。注意为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将其羧基酯化，得匹氨西林。匹氨西林课堂讨论注射用氟氧西林钠生产厂家：桂林南药股份有限公司适用范围：敏感G+引起的各种感染（①皮肤及软组织感染；②呼吸道感染；③其他），包含产β-内酰胺酶的葡萄球菌和链球菌。本品对青霉素酶稳定性好，对产青霉素酶耐药金葡菌有强大杀菌效果。从构效关系上分析氟氧西林耐酶的原因，要想得到耐酶青霉素，应该对药物结构作何种修饰。教学培训课件头孢菌素类抗生素一、概述二、合成方法三、构效关系三、典型药物天然头孢菌素（如：头孢菌素C）基本母核：7-氨基头孢烷酸7-ACAD-α-氨基己二酸稳定、耐酸耐酶、毒性小极少交叉过敏但抗菌活性低青霉素是四元－五元环稠合系统，而头孢菌素是四元－六元环稠合系统，β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定；双键与氮原子孤电子对形成共轭使β-内酰胺环趋于稳定。一、概述对Ⅰ（7位侧链α-位）的结构改造：引入基团效果举例亲水性基团-NH2-SO3H,-COOH结合3位的改造广谱改进口服吸收头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢哌酮、头孢磺啶亲脂性杂环增强抗菌效力头孢噻吩、头孢匹唑林顺式肟增加耐酶性，扩大抗菌谱头孢他啶、头孢克肟对Ⅱ的结构改造：7位氢原子换成α-甲氧基，空间位阻作用会影响药物和酶活性中心的结合,如头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑等。对Ⅲ的结构改造：硫原子被生物电子等排体氧原子取代后可以得到氧头孢烯类结构,如拉氧头孢;用生物电子等排体-CH2取代时,可以得到碳头孢烯类。对Ⅳ的结构改造：用-CH3、-C1、硫代杂环等基团取代时，结合7位的结构改造可以得到头孢噻啶和头孢唑林等；具有氨噻肟结构的半合成头孢菌素继续进行结构改造，如在3位引入季铵基团，则得到的药物耐酶且扩大了抗菌谱,表现在对金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌产生了抗菌效力。如头孢匹罗。亲脂性基团（苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环类）扩大抗菌活性增强；若以氧原子或亚甲基取代，活性保留，得到另一类型的β-内酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学抗菌活性基团，成酯，改善吸收，提高生物利用度四元环和六元环的骈合是活性所必需的芳核的α位引入亲水性基团（-SO3H,-NH2,-OH,-COOH)扩大抗菌谱引入甲氧基，增加对酶的稳定性，提高对厌氧菌的活性半合成头孢菌素头孢菌素对革兰阳性菌对革兰阴性菌对β-内酰胺水解酶肾脏毒性常用药物第一代++++++++头孢氨苄头孢拉定头孢唑啉头孢匹林第二代++++++++头孢孟多头孢克洛头孢呋辛头孢替坦第三代+++++++-头孢哌酮头孢他定头孢曲松头孢噻肟第四代++++++++++++-头孢匹罗头孢吡肟头孢唑兰头孢噻利第一代头孢氨苄头孢拉定头孢唑啉头孢匹林头孢呋辛头孢孟多头孢克洛头孢替坦第二代头孢菌素第三代头孢菌素头孢曲松头孢哌酮头孢他啶头孢噻肟第四代头孢菌素头孢唑兰头孢匹罗头孢吡肟头孢噻利体内代谢及过敏反应体内代谢：头孢西丁：90%以原药随尿排出头孢噻肟：代谢为去乙酰头孢噻肟，又转化为去乙酰头孢噻肟内酯过敏反应：7-位侧链的衍生物

酰氯法、混合酸酐法、DCC法和固定化酶法7-ACA7-ADCA二、合成方法II能影响对β-内酰胺酶的稳定性IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质I是抗菌谱的决定性基团III对抗菌效力有影响（C、O）三、构效关系头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ或头孢力新）理化性质干燥状态下稳定，促分解因素：热、强酸、强碱、光照与含有硝酸的硫酸混合氧化成黄色与冰醋酸与硫酸铜混合，再与氢氧化钠作用，显橄榄绿色。在温度高、湿度大时易发生聚合第一代口服头孢菌素，给药方便，口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效，对尿路感染有特效。易发生过敏，需皮试四、典型药物头孢噻肟钠1.顺式甲氧肟基结构，对β-内酰胺酶高度稳定2-氨基噻唑基团，增加亲和性，广谱光照，发生顺反异构化避光保存40~100倍敏感菌引起的败血症，化脓性脑膜炎，呼吸道泌尿道等部位的感染大环内酯类抗生素教学培训课件一、概述二、结构特征三、案例分析大环内酯类抗生素由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，是含12-22个碳原子的内酯药物。因此类抗生素分子中均含有一个内酯结构的14元、15元或16元大环而得其名。一、概述十四元大环：红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、地红霉素等15元大环：阿奇霉素十六元大环：如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等内酯结构的十四元~十六元大环二、结构特征与酸成盐；酸性条件下苷键水解；碱性条件下内酯环开环；在体内易被酶分解丧失或降低抗菌活性。理化性质提问：大环内酯类药物是否可与酸性药物混合静脉滴注。若与pH低的葡萄糖注射液静脉滴注，应采取怎样的措施。

本类药物与酸性药物混合静脉滴注，可降低其抗菌作用。若与pH低的葡萄糖注射液静脉滴注，应加入适量（1ml左右）碳酸氢钠注射液，将其pH调至6左右。三、案例分析红霉素及其衍生物教学培训课件一、红霉素结构性质二、临床应用三、红霉素衍生物红霉素RR1A-OH-CH3B-H-CH3C-OH-H一、红霉素结构性质红霉素A结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。降解反应：在酸性条件下，红霉素C6-羟基与C9-酮基形成半缩酮的羟基，再与C8-H消去一分子水，形成8，9-脱水-6，9半缩酮的衍生物，并进一步环合、脱水并水解成红霉胺和红霉糖。二、临床应用对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性菌则无活性。课堂互动在临床应用中红霉素片剂为什么使用糖衣片？苦味

三、红霉素衍生物R A药物H5C2OCO-红霉素碳酸乙酯CH3(CH2)16CO-红霉素硬酯酸酯C2H5CO-C12H25OS3H依托红霉素CH3CO-CH3(CH2)16COOH硬酯酸红霉素前药原理早期结构修饰：目的：增加红霉素的稳定性和水溶性方法：制成各种酯类和盐类琥乙红霉素在水中几乎不溶，到体内水解后释放出红霉素而起作用。因无味且在胃中稳定，可制成不同的口服剂型。后期结构修饰：目的：主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。方法：红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C-12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。罗红霉素为红霉素C-9肟的衍生物。对酸稳定，口服吸收迅速，抗菌作用比红霉素强6倍，在组织中分布广，副作用小。克拉霉素红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，能耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强2~4倍，毒性低2~12倍，用量较红霉素小。阿奇霉素对酸的稳定性大大增强，组织浓度高；半衰期较长，抗菌谱广，抗菌作用更强。可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染疾病，如淋球菌等的感染。扩环螺旋霉素教学培训课件一、概述二、结构三、临床应用螺旋霉素（Spiramycins）是由螺旋杆菌新种产生的含有双烯结构的16元环大环内酯抗生素，在其内酯环的9位与去氧氨基糖缩合成碱性苷。主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种成分。国产螺旋霉素以螺旋霉素Ⅱ、Ⅲ为主，进口螺旋霉素以螺旋霉素Ⅰ为主。一、概述16元环大环内酯抗生素。主要有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种成分。螺旋霉素味苦，口服吸收不好，进入体内后部分水解失活。螺旋杆菌产生进口国产二、结构乙酰螺旋霉素（AcetylSpiramycins）是螺旋霉素的前药，为螺旋霉素的三种成分的乙酰化产物。它们对酸稳定，口服吸收比螺旋霉素好，在胃肠道吸收后转化为螺旋霉素后发挥作用，抗菌谱与螺旋霉素相似。三、临床用途教学培训课件天然四环素类抗生素一、四环素类抗生素基本结构二、四环素牙三、常用药物一、概述四环素类抗生素由A、B、C、D四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。一、四环素类抗生素基本结构临床发现孕妇妊娠后期或5岁以内的儿童服用较多的四环素类药物后牙齿会变成黄色、变暗灰或灰黑色，而且骨骼会抑制生长。为什么？二、四环素牙这是因为该类药物能和钙离子结合生成黄色～灰色的螯合物—四环素钙，它在体内呈黄色并沉积在骨骼和牙齿上。牙齿着色：金霉素呈灰棕色、四环素和土霉素偏于黄色、去甲金霉素黄色最深。金霉素土霉素毒性大兽药饲料添加剂三、常见药物教学培训课件硫酸链霉素一、结构二、理化性质三、临床用途硫酸链霉素·一、结构硫酸链霉素结构中7个氮原子，3个碱性中心，临床应用为硫酸盐本品为白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。糖苷键水解（碱性条件）本品性状溶解性水解反应二、理化性质在碱性条件下快速水解：水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。在微酸性溶液中，麦芽酚