肺腺癌一线治疗策略课件

肺腺癌一线治疗策略肺癌流行病学1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤

1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤

1985肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤

200220062015全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万

我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌

我国将成为世界第一肺癌大国

目前，70％的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80％。早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化疗。ParkinDM,PisaniP,FerlayJ.Estimatesoftheworldwideincidenceofeighteenmajorcancersin1985.IntJCancer1993;54:594–606.ParkinDM.BrayF.FerlayJGlobalcancerstatistics,20022005(2)中华人民共和国卫生部《2006年城乡居民主要死亡原因》非小细胞肺癌治疗领域的里程碑200920101线：

安维汀+CPvsCP腺癌亚组91L维持：

厄洛替尼vs安慰剂820052/3线：厄洛替尼vs安慰剂2200620081线：

CPemvsCG41线EGFR突变型：厄洛替尼以及吉非替尼vsCP6,71线维持：

培美曲塞vs安慰剂52000化疗11.Schiller,etal.NEJM2002;2.Sheppard,etal.NEJM2005;3.Sandler,etal.NEJM2006

4.Scagliotti,etal.JCO2008;5.Ciuleanu,etal.Lancet2009;6.Rossell,etal.NEJM2009

7.Mok,etal.NEJM2009;8.Cappuzzo,etal.LancetOncol2010;9.Sandler,etal.JTO2010CP=卡铂+紫杉醇CPem=顺铂+培美曲塞CG=顺铂+吉西他滨1线：安维汀+CPvsCP3EGFRTKI是否是EGFR突变患者的最佳治疗方案？一线EGFRTKI治疗研究方向的变迁GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非选择非选择非选择选择*EGFR+**治疗药物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼试验期别(N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28m*根据临床类型（吸烟状态，组织学）**EGFR+=存在EGFR突变IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受吉非替尼治疗PFS获益最大

Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupGefitinib

HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p<0.0001

-No.eventsM+=97(73.5%)

-No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel

HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

-

No.eventsM+=111(86.0%)

-No.eventsM-=70(82.4%)04812162024随机化事件（月）0.00.81.0PFS概率GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalNEJM2009p947-57OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗mPFS达到13.7个月PFS概率1.00.20 0 5 10 15 20 25 30时间（月）PatientsatriskErlotinib 82 70 51 29 8 2 0G/C 72 26 4 1 0 0 0nEvents,

n(%)Median,

months95%CI8258(70.73)13.710.58–15.287264(88.89)4.64.21–5.42HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)

Log-rankp<0.0001ErlotinibG/CZhouCCetal.ASCO2011.EURTAC研究：西方人群的试验验证OPTIMAL结果PFSprobabilityErlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87)HR=0.37(0.25–0.54)Log-rankp<0.0001Time(months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 PatientsatriskErlotinib 86 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0

Chemo 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 0

Datacut-off:26Jan20111.0ASCO2011.多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得类似一致的生存获益ORRw/TKI%DCRw/TKI%中位

PFS，

月PFSHR(95%CI)EURTAC1

（厄洛替尼）N=174;86E55789.70.37(0.25-0.54)OPTIMAL2

（厄洛替尼）N=154;82E82.996.313.70.16(0.11–0.26)1.RosellR,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract7503.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2010;21(8):AbstractLBA13.

3.Mok,etal.NEJM2009.4.MaemondoM,etal.NEJM

2010.IPASS3

（吉非替尼）N=264;132GNEJSG0024

（吉非替尼）N=224;114G71.2N/A9.50.48(0.36-0.64)73.789.510.80.30(0.22-0.41)EGFR野生型或突变状态未知患者的

最佳治疗方案是什么？贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内皮生长因子（VEGF）贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995残存肿瘤血管

正常化已有肿瘤血管退化抑制新的血管生成贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究：E4599和AVAiLPDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂+顺铂/吉西他滨（CG）x6(n=347)贝伐珠单抗(7.5mg/kg)每三周一次+CGx6(n=351)贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CGx6(n=345)未经治疗的IIIB/IV期或复发的非鳞型非小细胞肺癌(n=1,043)贝伐珠单抗卡铂/紫杉醇（CP）

x6(n=444)PD*PDE45991（主要终点：OS）2001年开始*不允许交叉未经治疗的IIIB/IV期非鳞型NSCLC(n=878)贝伐珠单抗(15mg/kg)每三周一次+CPx6(n=434)1Sandler,etal.NEJM20062Reck,etal.JCO2009贝伐珠单抗AVAiL

1（主要终点：PFS）2005年开始贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益1.00.20DurationofPFS(months)

0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSCPBev15mg/kg+CP PFSinE45991

6.2monthsHR=0.66p<0.0011Sandler,etal.NEJM2006;2Reck,etal.JCO2009PFS

Bev15mg/kgPFSinAVAiL2

DurationofPFS(months)

0 6 12 18 24 30Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CG6.7monthsHR=0.75p=0.003PFS

Bev7.5mg/kg6.5monthsHR=0.82p=0.03PFS

Bev15mg/kg1.00.20ProbabilityofPFS贝伐珠单抗+化疗ARIES(bevacizumabRegistry:Investigation

ofEffectivenessandSafety)一线晚期非鳞型NSCLC(n=2,172)

贝伐珠单抗(7.5mg/kgor15mg/kg)每三周一次+标准化疗（至多6个周期）SAiL(SafetyofbevacizumabinLung)PD贝伐珠单抗治疗到疾病进展一线晚期非鳞型NSCLC(n≈2,000)PD贝伐珠单抗治疗到疾病进展SAiL和ARIES研究：贝伐珠单抗的安全性和疗效在临床治疗实践中得到验证（>4,000名患者）SAiL研究：超过14个月的OS获益，且疗效与化疗方案无关MedianOS(months)18126014.3总体SAiL人群14.614.7贝伐珠单抗+

卡铂方案贝伐珠单抗+

顺铂方案SAiL：按照不同化疗方案分类的OS数据n=1,087n=829Crinò,etal.LancetOncol2010n=2,212中位TTP或PFS（月）SAiL4AVAiL2

(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)1050ARIES3贝伐珠单抗+

标准化疗贝伐珠单抗+

标准化疗贝伐珠单抗

15mg/kg+

CP贝伐珠单抗

15mg/kg+

CG贝伐珠单抗

7.5mg/kg+

CG6.56.21.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2009;3.Fischbach,etal.WCLC2009;4.Crinò,etal.LancetOncol2010多项研究显示贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益晚期非鳞型NSCLC患者一线治疗达稳定后是否需要维持治疗？AVAPERL:与顺铂/培美曲塞联用于一线和维持PDPD未经治疗的IIIB,IV期转移性或复发性非鳞型NSCLCN=362随机1:1贝伐珠单抗7.5mg/kg+培美曲塞**维持贝伐珠单抗7.5mg/kg维持贝伐珠单抗

7.5mg/kg

+培美曲塞+顺铂q3wx4个周期诱导治疗:4个周期比较两种维持治疗的PFS主要终点：PFS次要终点：OS、安全性、生活质量国际多中心/开放性/随机对照/III期研究（15个国家和地区，2009-2012）*顺铂75mg/m2，d1,培美曲塞500mg/m2，d1；**培美曲塞500mg/m2,d1AVAPERL:OSfrominductiona

Overallsurvival(%ofpatients)1007550250 0 3 6 9 12 15 18 21

128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0Time(months)Bev+pem NR(34events)

Be15.7months(42events)

HR,

0.75(0.47–1.20);P=0.23PtsatriskBev+pemBevMedianfollow-uptime:11months(8months,excludinginduction).30%ofeventsatthetimeofanalysisforoverallsurvival.bev,bevacizumab;HR,hazardratio;NR,notreached;pem,pemetrexed;pts,patients.aRandomizedpts,Intent-to-treatpopulation

Cont.maintenancebev+pem(n=128)

Cont.maintenancebev(n=125)

AVAPERLFirstLineInduction

4cycles,q3wContinuationMaintenanceq3wuntilPDPreviously

untreatedstageIIIB–IVnon-squamousNSCLCPS0-1(n=374)BevacizumabN=124Bev+PemN=128Bevacizumab+Pemetrexed+CisplatinCR/PR/SDRPreviously

untreatedstageIIIB–IVnon-squamousNSCLCPS0-1(n=939)PemetrexedN=359PlaceboN=180Pemetrexed+CisplatinCR/PR/SDR21PARAMOUNT11JMEN研究也是比较培美曲塞和安慰剂用于晚期NSCLC一线维持治疗的III期研究，但是其研究设计与PARAMOUNT研究不一样，JMEN研究随机化是在一线不含培美曲塞化疗后未PD的人群中进行，PFS和OS结果与一般包含所有患者从一线治疗起始的临床研究不具有可比性。

PARAMOUNT研究表明，非鳞型NSCLC培美曲塞联合顺铂一线诱导治疗后，培美曲塞继续维持治疗相比安慰剂可以明显延长PFS,且安全性特征相似。JMEN研究总体PFSJMEN研究总体OS培美曲塞4.0个月安慰剂2.0个月HR=0.60(95%CI:0.49–0.73)P<0.00001培美曲塞13.4个月安慰剂10.6个月HR=0.79(95%CI:0.65–0.95)P＝0.012Sandler,etal.2011WCLCE4599：安维汀维持治疗分析a对于完成6个周期后21天时非PD患者进行分析b219位完成至少7个周期Avastin治疗E4599：非PD患者维持治疗PFSSandler,etal.2011WCLCPFS（自诱导治疗起）BCP:9.7月CP:8.1月OS（自诱导治疗起）BCP: 18.1月CP: 16.7月E4599:非PD患者维持治疗OSSandler,etal.2011WCLC占非鳞癌患者80%的腺癌患者

是否能从贝伐珠单抗治疗中有更多获益？＊OS长达14.2个月死亡风险下降达

31%Sandler,etal.JTO2008生存期(月)OS概率1.00.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48贝伐珠单抗+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益ECOG4599腺癌亚组分析：

贝伐珠单抗治疗腺癌患者OS达到14.2月1.00OS估计0 6 12 18 24 30 36 42Time(months)SAiL研究腺癌亚组*分析结果进一步确认了ECOG4599研究腺癌亚组分析的结果Rochedataonfile;Sandler,etal.JTO2010贝伐珠单抗+化疗（SAiL）Bevacizumab+CP(E4599)CP(E4599)*数据来自于计划外的