固有免疫系统及其应答

固有免疫系统及其应答(第14章，P136)第十二讲非特异免疫应答(天然免疫应答/固有免疫应答)特异免疫应答(获得性免疫应答/适应性免疫应答)7-10天抗原性异物生来即有，非特异性，无免疫记忆后天接触抗原后获得，高度抗原特异性，免疫记忆机体:应答Response免疫防御固有免疫组织屏障体表屏障:皮肤黏膜内部屏障:血脑屏障、血胎屏障固有免疫细胞:中性粒细胞、单核/巨噬细胞、

NK、γδT、B1、NKT、肥大细胞固有免疫分子:补体、细胞因子、防御素、溶菌酶适应性免疫体液免疫:抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体细胞免疫CTLTh1及其释放的CK固有免疫应答的参与成分固有免疫(innateimmunity)——是生物体在长期的种系进化过程中，逐渐形成的一系列天然防御功能。▽组织屏障▽固有免疫细胞▽固有免疫效应分子

皮肤与粘膜

*机械性阻挡与排除作用*分泌杀菌物质*正常菌群的拮抗作用

血脑屏障

胎盘屏障

1.屏障结构

物理屏障化学屏障微生物屏障一、组织屏障及其作用内部屏障：血-脑屏障阻挡血液中的病原体进入脑组织和脑室。软脑膜脉络丛的毛细血管壁包在壁外的星型胶质细胞内部屏障:血-胎屏障（基蜕膜）绒毛膜滋养层细胞母体子宫内膜的基蜕膜胎儿的绒毛膜滋养层细胞防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内。二、固有免疫细胞▽吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞▽淋巴细胞：NK细胞、γδT细胞、B1细胞、

NKT细胞▽树突状细胞▽肥大细胞▽嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞外周血细胞外周血中各种白细胞的比例免疫细胞占白细胞总数百分比(%)中性粒细胞40-75淋巴细胞20-35单核细胞2-11嗜酸性粒细胞1-7嗜碱性粒细胞0.1-1树突细胞0.1-1(一)吞噬细胞单核吞噬细胞

----大吞噬细胞

1908年诺贝尔医学奖中性粒细胞----小吞噬细胞ElieMetchnikoff1883-Phagocytosis中性粒细胞(Neutrophil)数量最多,产生快，存活期短。膜受体：IgGFc受体，补体受体，胞内颗粒（与杀伤功能有关）溶酶体颗粒（含髓过氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）次级颗粒（含碱性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）功能：趋化、吞噬、杀菌、参与炎症反应等，是非特异性免疫的重要组成细胞。

单核吞噬细胞(mononuclearphagocytes)血液中:单核细胞(monocytes)

组织器官中：表皮：郎格汉斯细胞结缔组织：巨噬细胞(macrophages,)

如库普弗细胞、尘细胞、小胶质细胞、破骨细胞粘附细胞(adherentcell)1.巨噬细胞(1)巨噬细胞表面受体①模式识别受体(pattern-recognitionreceptor,PRR)

②调理性受体③细胞因子受体①模式识别受体A.概念PRR----指单核/巨噬细胞和树突状细胞等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子结构的受体,较少多样性。(pattern-recognitionreceptor,PRR)B.种类主要包括甘露糖受体、清道夫受体和Toll样受体。

模式识别受体a.甘露糖受体(mannosereceptor,MR)(非调理性受体)b.清道夫受体(scavengerreceptor,SR)

与病原体(如分枝杆菌等)细胞壁表面的甘露糖和岩藻糖残基结合----介导吞噬或胞吞作用。识别乙酰化低密度脂蛋白及G-菌脂多糖(LPS)和G+菌磷壁酸；细胞膜内侧面翻转到细胞膜外侧面的磷脂酰丝氨酸(凋亡细胞重要标志)。

C.Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)人类TLR有11种(TLR1-11)，分两类：表达于细胞膜上：TLR1,2,4,5,6---识别病原体表面某些共有的特定分子结构表达于胞内器室膜上（内体/吞噬溶酶体膜）

---识别胞质内病毒dsRNA/ssRNA及非甲基化CpGDNATLR2识别的配体---G+菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和分枝杆菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。TLR4识别的配体---G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、HSP60等。表达于单核-巨噬细胞表面的有TLR2和TLR4。

PPR识别的配体---病原相关模式分子A.概念PAMP----即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、某些高度保守的特定分子结构。(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)B.种类G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白和脂肽、细菌和真菌的甘露糖，细菌或病毒非甲基化CpGDNA和病毒RNA等。C.特点PAMP通常只见于微生物而不存在于宿主细胞表面,是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子结构。②调理性受体

IgGFc受体(FcγR)IgGFc受体介导的调理作用补体受体介导的调理作用

补体受体(CR)(2)巨噬细胞的主要生物学功能1)清除、杀伤病原体2)分泌作用(细胞因子、炎症介质)4)加工、提呈抗原3)杀伤靶细胞促炎作用免疫调节1)清除、杀伤病原体①氧依赖性途径反应性氧中间物(ROI):O2-,OH-,H2O2和1O2等。

②氧非依赖途径

反应性氮中间物(RNI):

NO吞噬体:酸性环境、溶菌酶、防御素等③消化和清除多种水解酶:蛋白酶、核酸酶、脂酶、核酸酶等2)分泌作用(细胞因子、炎症介质等)趋化因子:如IL-8、MIP-1α/β、MCP-1----参与和促进炎症反应----免疫调节IL-1、INF-γ、TNF-α

、IL-12、IL-18，免疫促进作用IL-10具有抑制作用(抑制M、NK活化，抑制M提呈Ag)促炎细胞因子:如IL-1、IL-6、TNF-α炎症介质:如前列腺素、白三烯、血小板活化因子3)杀伤肿瘤和病毒感染细胞

▽巨噬细胞是专职抗原处理及提呈细胞4)加工、提呈抗原，启动适应性免疫应答。▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子复合物→CD4+T▽内源性抗原→抗原肽-MHCI分子复合物→CD8+T▽经膜融合使溶酶体内容物直接进入靶细胞；▽直接释放蛋白水解酶、溶细胞素和TNF-等杀伤靶细胞；▽ADCC效应。活化的巨噬细胞才能有效地杀伤这些靶细胞。(二)自然杀伤细胞

(naturalkillercell,NK细胞)1.概述

▽来源于骨髓淋巴样干细胞。▽没有特异性抗原识别受体，是不同于T、B细胞的第三类淋巴细胞，其胞浆内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞。

▽NK细胞无须抗原预先致敏即可直接杀伤某些病毒感染细胞和肿瘤细胞。将TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。ANKcellattachedtoatargetcell(TC)(1)穿孔素/颗粒酶作用途径

2.NK细胞杀伤靶细胞的机制

(2)Fas和FasL作用途径

(3)TNF-α与TNFR-I作用途径FasL/Fas(CD95)→caspase级联反应→靶细胞凋亡TNF-α/TNFR-I→caspase级联反应→靶细胞凋亡3.NK细胞活性的调节

---NK细胞识别自己和非己的机制(1)识别HLAI类分子的受体：活化或抑制性受体NK细胞可杀伤病毒感染细胞和突变的肿瘤细胞，而对宿主正常组织细胞一般无细胞毒作用，即具有识别正常自身组织细胞和体内异常组织细胞的能力。(2)识别非HLAI类分子的受体：活化性受体NK活性有关的调节性受体：①识别的配体：经典和非经典的HLAI类分子。(1)识别HLAI类分子的NK细胞受体

②按功能分类：活化性受体+抑制性受体。

A.生理条件下，抑制性受体占主导地位，即NK细胞的抑制性受体识别自身组织细胞表面HLAI类分子后，可启动抑制性信号的转导，而使活化性受体功能受到抑制，表现为NK细胞不能杀伤自身正常细胞。B.病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLAI类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用，此时活化性受体即可发挥作用，导致NK细胞活化，进而对病毒感染细胞或肿瘤细胞产生杀伤作用。

③按结构分类：A.杀伤细胞免疫球蛋白样受体

(killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR)

如KIR2D、KIR3D，属Ig超家族成员，为跨膜糖蛋白，其胞外段含可识别自身HLAI类分子的结构域。根据其胞内段是ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。

B.杀伤细胞凝集素样受体

(killerlectin-likereceptor,KLR)如CD94/NKG2A、CD94/NKG2C。根据其胞内段是ITAM或ITIM，从而发挥活化或抑制作用。①识别配体:(2)识别非HLAI类分子的活化性受体主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面的非HLAI类分子，而不表达于正常组织细胞表面。

②功能：促进NK的杀伤活性

NK细胞可通过此类杀伤活化受体选择性杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，而对正常组织细胞不起作用。

③识别非HLAI类分子的活化性受体NKG2D：识别的配体是MICA/B

MICA/B是一种HLAI类样分子，但不是HLAI类分子，其主要表达于乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面水平很低或缺失。MHCI类链相关分子(MHCclassIchain-relatedmoleculesA/B,MICA/B)③识别非HLAI类分子的活化性受体举例自然细胞毒性受体(naturalcytotoxicityreceptors,NCR)NCR为NK细胞特有标志，也是NK细胞表面主要的活化受体。其配体目前还不清楚。a.NKp46、NKp30----表达于不同分化阶段的NK细胞表面；

NCR包括：b.NKp44----是活化NK细胞的特有标志。(1)杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞4.NK细胞的功能(2)ADCC(3)免疫调节作用NK杀伤靶细胞NK靶细胞ADCC----指具有杀伤活性的细胞(如NK细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞等)通过其表面表达的Fc受体(FcR)结合包被于靶细胞(如细菌或肿瘤细胞)上的抗体的IgG的Fc段，直接杀伤靶细胞。此种以IgG抗体为中间桥梁，定向介导NK细胞对靶细胞的杀伤作用，即为ADCC作用。

(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)1.嗜碱性粒细胞(basophil)和肥大细胞(mastocyte)

嗜碱性粒细胞占血液白细胞总数0.2%肥大细胞分布于皮肤、黏膜下结缔组织和血管壁周围组织嗜碱性粒细胞(五)其他固有免疫细胞I型超敏反应

变应原交联

FcεRI可使肥大细胞脱颗粒膜受体：PRR,C3a/C5a受体，高亲和力的IgEFc受体（FcεRI）胞质嗜碱性颗粒（含肝素、组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等）细胞活化后可释放多种炎症介质（组胺、白三烯、前列腺素D2等）和促炎细胞因子(IL-1、IL-4、IL-8、TNF等)功能：介导I型超敏反应、抗寄生虫感染、抗肿瘤、免疫调节等2.嗜酸性粒细胞(eosinophil)占血液白细胞总数的1%-3%，胞浆内有粗大的嗜酸性颗粒，含主要碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶、组胺酶等

具有趋化作用和一定的吞噬杀菌能力(抗寄生虫免疫)；具有阻抑炎症反应的作用生物学作用:释放组胺酶和芳基硫酸酯酶等，灭活肥大细胞脱颗粒释放的组胺和白三烯

三、固有免疫效应分子及其主要作用▽补体系统▽细胞因子▽抗菌肽及酶类物质1.补体系统▽感染早期，抗体尚未产生时，通过旁路途径和MBL途径激活补体系统，产生溶菌或溶细胞作用，发挥第一道防御功能。▽生物学作用:溶菌/溶细胞作用(MAC)趋化/致炎作用(C3a、C5a)调理和免疫粘附作用(C3b、C4b)2.细胞因子▽抗病毒细胞因子:IFN-α/β/γ▽促炎细胞因子:IL-1/6、TNF-α等▽抗肿瘤细胞因子:IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ和NK细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

防御素是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，可在细胞膜上形成离子通道，对细菌、真菌和某些有包膜病毒有直接杀伤作用。3.抗菌肽及酶类物质(1)防御素

(defensin)

(2)溶菌酶▽不耐热、碱性蛋白。▽存在于各种体液、分泌液和吞噬细胞溶酶体中。▽水解细菌胞壁的肽聚糖，使G+细菌溶解。(3)乙型溶素▽热稳定、碱性蛋白。▽破环G+菌的细胞膜。四、固有免疫应答(innateimmuneresponse)----是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子，结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速被活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。▽固有免疫应答作用时相▽固有免疫应答的特点▽固有免疫应答与适应性免疫应答的关系(一)固有免疫应答作用时相1.瞬时固有免疫应答阶段▽感染后0~4小时内；▽皮肤粘膜屏障、吞噬细胞、补体旁路激活、中性粒细胞等起作用。2.早期固有免疫应答阶段▽感染后4~96小时内；A.巨噬细胞募集

B.巨噬细胞活化C.B1细胞活化D.NK、γδT、NKT细胞活化

▽绝大多数病原体感染终止于此时相。3.适应性免疫应答的诱导阶段▽感染96小时后；▽活化MФ和DC为专职抗原提呈细胞抗原肽-MHC复合物+B7等协同刺激分子经淋巴、血液循环进入外周免疫器官，与抗原特异性淋巴细胞之间相互作用，诱导产生特异性免疫应答。(二)固有免疫应答的特点1.固有免疫细胞的