2018-7-1孟德尔随机化小总结

一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理1.MR的遗传思想：由于配子形成时遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表型，基因型通过表型而与疾病发生关联，因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。基因型表型疾病决定相关推断因果关联基因型AA,Aa,aaSNPsDNAcopy实验室检测指标人体测量指标疾病基因表达水平表观遗传，如DNA甲基化社会行为形状（如幸福感）潜在混杂因素，反向因果关联微效暴露因素，多重检验一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理2.工具变量：某一个变量与模型中随机解释变量高度相关，但却不与随机误差项相关，那么就可以用此变量与模型中相应回归系数得到一个一致估计量，这个变量就称为工具变量，这种估计方法就叫工具变量法。（在模型估计过程中被作为工具使用，以替代模型中与误差项相关的随机解释变量的变量，称为工具变量。）工具变量需要满足的条件：(1)与所替的随机解释变量高度相关;(2)与随机误差项不相关;(3)与模型中其他解释变量不相关;(4)同一模型中需要引入多个工具变量时，这些工具变量之间不相关。一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理3.工具变量在流行病学混杂因素控制方面的应用：

（1）工具变量Z与混杂因素U无关联

（2）工具变量Z与暴露因素X有关联

（3）工具变量Z与结局变量Y无关联，Z只能通过变量X与Y发生关联。

则

关联ZY=关联ZX×关联XY上述方程的使用必须满足条件：①变量X与Y之间的关联一定会受到潜在混杂因素U的影响，但是工具变量Z和变量X，以及Z和Y之间无潜在混杂因素影响；②变量X与Y之间的关联无法直接测量。工具变量Z混杂因素U结局变量Y暴露因素X一、孟德尔随机化（MR）研究设计的原理

4.遗传工具变量的选择：MR设计最关键的步骤。

建立遗传工具变量的方法

选择与目标暴露因素有直接强关联的遗传变异

从GWASCatalog获得遗传工具

根据自己的人群样本做GWAS，筛选遗传工具变量??????与血清CRP水平直接相关的CRP基因变异与IL6R受体水平直接相关的IL6R基因变异等GWASCatalog显示目前有＞1万个有潜在功能学意义的SNPs，其中4000个以上与相应表型有唯一关联，可以从中筛选工具变量，也可通过多个GWAS研究的Meta分析获得多个基因位点作为工具变量。GWAS分析之后，从中筛选与目标暴露因素相关的遗传变异作为工具变量。成本高，数据处理复杂。二、MR设计的策略MR的设计方法随着统计学方法的深入不断更新一阶段MR单一样本MR遗传变量G混杂因素U结局变量Y暴露因素X遗传变量G混杂因素U结局变量Y暴露因素X混杂因素C二、MR设计的策略两样本MR（多基于现有数据，GWAS合作组的公共数据，把握度大）两样本MR的设计策略建立在G-X和G-Y的关联研究分别来自相同人群的两个独立样本（如GWAS与暴露，GWAS与结局的关联数据），要求两样本具有相似的年龄、性别和种族分布特征，需要的样本量大，得到的把握度高。全球范围内的GWAS合作组：国际血压研究合作组；冠心病全基因组重复验证和Meta分析合作组；全球血脂遗传合作组；全球吸烟与遗传合作组等。双向MR（需要使用遗传工具变量来评价因果关联的可能中间变量）混杂因素C研究因素X2研究因素X1遗传变异G1遗传变异G2二、MR设计的策略两阶段MR基因-环境交互作用MR网络MR暴露因素E混杂因素C结局变量O中间变量M遗传变异G1暴露因素E混杂因素C结局变量O中间变量M遗传变异G2三、MR在的应用范围和研究步骤应用范围：观察性研究：横断面研究居多，尤其是病例-对照研究；随访数据占少数。干预性研究

：多数为药物干预研究，尤其是与血脂代谢相关的干预研究。MR的研究步骤：1.建立符合要求的遗传工具变量（GWAS，meta分析，通过已发表研究确定等）。2.确定合适的MR设计策略（一阶段、单一样本、双向、基因-环境交互MR等）3.确定遗传工具变量和目标结局之间的关联（根据具体情况采用不同的相关、回归或者其他合适的统计方法）。4.比较差异，作出推断。四、MR在心血管领域的传统应用（文献举例）文献名称实验对象和方法结果AssociationofGeneticVariantsRelatedtoCETPInhibitorsandStatinsWithLipoproteinLevelsand

Cardiovascular

Risk.JAMA2017IF47.661孟德尔随机化设计，分析了14个队列或病例-对照设计共102 837参与者CETP

基因（多基因评分）、

HMGCR基因评分、LDL-C水平和心血管事件风险之间的因果关系，随后用另外48个研究的189 539人做外部验证。CETPscore→LDL-C→CVDEvents临床上某些CEPT抑制剂降低了患者LDL-C的水平，但是没有降低心血管事件风险，这个研究提示，降低LDL-C水平的临床效益与LDL-C降低的具体途径有关，取决于降低含apoB的脂蛋白颗粒的数量。GeneticAssociationofWaist-to-HipRatioWithCardiometabolicTraits,Type2Diabetes,andCoronaryHeart

Disease.JAMA2017IF47.661数据来源于已有的4个GWAS，包含322154参与者，以及来源于UKBiobank

的111986名对象。建立WHR的遗传工具变量，推断腰围与糖尿病、冠心病的因果关系。校正BMI的影响后，腰臀比（WHR）和糖尿病、冠心病存在因果关联。VariationinPCSK9andHMGCRandRiskof

CardiovascularDisease

andDiabetes.NEJM2016IF79.258用PCSK9

基因变异和HMGCR基因变异的、评分作为遗传工具变量，研究对象为来自14个研究的112

772名参与者，目的为确定PCSK9抑制剂降低LDL-C与心血管风险的关系。研究发现PCSK9和HMGCR在降低HDL-C和心血管事件风险以及糖尿病风险具有同等的效应，这些变量的影响时独立的，可以累加的。四、MR在心血管领域的传统应用（整体总结）可以查到的文章数量很多，影响因子偏高，样本量超大。应用范围：观察性研究居多，少部分为药物干预研究。高分文章多集中在：样本量范围：＞1万，分数高的多在10万样本量以上。数据来源情况：多来源于多个大型队列数据汇总以及全球GWAS研究合作组。①脂代谢常见指标：LDL-C，TG，Apolipoprotein等②人体测量指标：BMI，腰臀比等③炎症反应因子：CRP，IL-6等五、MR和组学的结合应用（文献举例）文献名称实验对象和方法结果Genome-widestudyforcirculatingmetabolitesidentifies62lociandrevealsnovelsystemiceffectsofLPA.NATURECOMMUNICATIONS2016样本量：24925NMR做代谢组分析；GWAS确定123个对检测到的代谢物有影响的基因位点，最后确认了8个新的对氨基酸、丙酮酸酯和脂肪酸有关联的基因位点；孟德尔随机化用于确定脂蛋白与疾病之间的因果关联。确定了8个新的与氨基酸、丙酮酸酯和脂肪酸有关联的基因位点；LPA位点与心血管风险联系在一起，说明了详细的代谢谱可以通过与极低密度脂蛋白和甘油三酯代谢的广泛关联来告知潜在病因；遗传精细定位和孟德尔随机化揭示了脂蛋白A对整体脂蛋白代谢的广泛的因果效应。MetabolomicProfilingofStatinUseandGeneticInhibitionofHMG-CoAReductase.JACCNMR分析716名使用他汀类药物患者和4874不使用他汀的患者，比较了随访期间80种脂质和代谢产物的浓度变化；随后为了进一步了解他汀类药物的药理作用，使用孟德尔随机化来评估已知的遗传变异的关联，孟德尔随机化样本量为27914。他汀类药物治疗与许多脂蛋白和脂肪酸的变化有关，包括胆固醇的大量降低，但仅适度降低甘油三酯，在脂肪酸中，ω-6水平下降最多，其他脂肪酸仅受到轻微影响。他汀类药物相关的复杂代谢变化与HMGCR基因中的RS12916密切相关。五、MR和组学