临床血脂学与动脉粥样硬化

基础篇当前1页，总共182页。【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸当前2页，总共182页。【脂蛋白】由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中被转运,同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。当前3页，总共182页。【脂蛋白】当前4页，总共182页。【脂蛋白和载脂蛋白】脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成,绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo),现已发现有20余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中,有几种酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。当前5页，总共182页。【载脂蛋白】当前6页，总共182页。【载脂蛋白】当前7页，总共182页。【载脂蛋白】当前8页，总共182页。脂蛋白分子大小(nm)化学组成(%)FCPLApoTGCECM80-500252883VLDL30-8071895412IDL25-30919172233LDL20-2592222641Lp(a)2691834336HDL21062844418HDL3832555314【脂蛋白的组成】当前9页，总共182页。0.951.0061.0020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度

(g/ml)【脂蛋白的大小】当前10页，总共182页。DoiHetal.Circulation2000;102:670-676;ColomeCetal.Atherosclerosis2000;

149:295-302;CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol1995;15:1987-1994.HDLLDLCM,VLDL,IDL>30nm20–22

nmPotentiallyproinflammatory9–15nmPotentiallyanti-

inflammatory【脂蛋白的大小】当前11页，总共182页。TGCEFCApo90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPL当前12页，总共182页。LDLHDL5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm【富含胆固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL当前13页，总共182页。MurphyHCetal.Biochemistry2000;39:9763-970.ApoB【LDL的结构】单层PL和FC

亲水性外壳TG和CE

疏水性内核当前14页，总共182页。RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.ApoA-IIApoA-I【HDL的结构】单层PL和FC

亲水性外壳TG和CE

疏水性内核当前15页，总共182页。RyeKAetal.Atherosclerosis1999;145:227-238.组成分类A-IHDLA-I/A-IIHDLA-IIHDL形状分类饼形球形大小分类HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c【HDL的亚分类】当前16页，总共182页。【脂蛋白】当前17页，总共182页。【脂蛋白】当前18页，总共182页。【脂肪的贮存、动员和运输】食物

脂肪消化吸收CMLPFFALP氧化利用GLU动员贮存脂肪外周组织当前19页，总共182页。CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH

CH2-O-C-(CH2)14-CH3

O

CH2-O-C-(CH2)16-CH3OOglycerolfattyacid(3)fattyacid(1)fattyacid(2)【TG的分子结构】当前20页，总共182页。+3H2OR1COOH

+R2COOH

R3COOHLPL甘油

三酯LPLFFA甘油

二酯LPL甘油

单酯LPL甘油FFAFFA【TG的分解】当前21页，总共182页。【脂肪酸的氧化】脂肪酸的活化

脂肪酸的转运β-脂肪酸氧化当前22页，总共182页。【脂肪酸的活化】R-C-OH+CoA-SHOCOSCoA合成酶ATPAMP+PPiR-C-SCoAO脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。当前23页，总共182页。R-C-SCoAOH-SCoA肉碱R-C-肉碱OR-C-SCoAOH-SCoA肉碱R-C-肉碱O线粒体

内膜细胞质线粒体基质【脂肪酸的转运】CH3-N+-CH2-CH-CH2-COO-OHCH3CH3肉碱脂酰转移酶I肉碱脂酰转移酶II肉碱

载体

蛋白肉碱分子结构当前24页，总共182页。【β-脂肪酸氧化】FADFAD+H2H2OCoASHNAD+NAD++H+重复循环……β-脂肪酸螺旋肝细胞线粒体当前25页，总共182页。【脂肪酸的氧化】当前26页，总共182页。【脂肪酸的合成】乙酰CoA的来源和转运乙酰CoA的羧化脂肪酸链的合成当前27页，总共182页。【乙酰CoA的来源和转运】脂肪酸b-氧化来源丙酮酸氧化脱羧氨基酸氧化代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成发生在线粒体外，因此产生的乙酰CoA必须转移到线粒体外。乙酰CoA不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过“柠檬酸穿梭”的方式才能从线粒体到达细胞质。当前28页，总共182页。【乙酰CoA的来源和转运】当前29页，总共182页。【乙酰CoA的柠檬酸穿梭】柠檬酸苹果酸草酰乙酸丙酮酸乙酰CoACoAATPADP+PiNAD+NADH+H+柠檬酸苹果酸草酰乙酸丙酮酸CoA乙酰CoAATPADP+PiNAD+NADH+H+CO2CO2ADP+PiATP线粒体

内膜细胞质线粒体基质当前30页，总共182页。【乙酰CoA的羧化】CH3-C-SCoA+HCO3-+H+ATPADP+PiOHOOC-CH2-C-SCoAO乙酰CoA羧化酶乙酰CoA丙酰CoA在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳

单位的直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化产物——丙二酸单酰CoA。当前31页，总共182页。①②③④⑤⑥脂肪酸合酶系统（FAS）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白：①乙酰CoA-ACP转移酶②丙二酸单酰CoA-ACP转移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP还原酶⑤b-羟脂酰-ACP脱水酶⑥烯脂酰-ACP还原酶脂酰基载体蛋白（ACP）中央巯基：ACP巯基外围巯基：b-酮脂酰-ACP合酶巯基【脂肪酸合酶系统】中央巯基外围巯基ACP当前32页，总共182页。【ACP的分子结构】多肽链Ser

侧链磷

酸泛酸巯基乙胺4‘-磷酸泛酰巯基乙胺

当前33页，总共182页。ACP①②③④⑤⑥ACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。【ACP的功能】当前34页，总共182页。【脂肪酸链的合成】ACP乙酰

CoA乙酰基HSCoA丙酰

CoA丙酰基乙酰基乙酰基乙酰基b-酮脂酰基CO2NADPHNADP+b-羟脂酰基H2O反式-D2-烯脂酰基NADPHNADP+脂酰基脂酰

CoAFFAHSCoAHSCoA①②HSCoA③⑤④⑥中央巯基外围巯基①乙酰CoA-ACP转移酶②丙酰CoA-ACP转移酶③b

-酮脂酰-ACP合酶④b-酮脂酰-ACP还原酶⑤b-羟脂酰-ACP脱水酶⑥烯脂酰-ACP还原酶当前35页，总共182页。【脂肪酸链的合成】当前36页，总共182页。乙酰CoA乙酰CoA乙酰CoA丙酰CoAC2C2C2C2C2C2C2CO2CO2C2C4C6C8C10C12C14C16【脂肪酸的合成】细胞质当前37页，总共182页。【胆固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羟戊酸5-焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯羊毛醇固醇HMG-CoA还原酶当前38页，总共182页。【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL,后者转变为IDL和LDL,LDL被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢——胆固醇逆转运（RCT）当前39页，总共182页。【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运当前40页，总共182页。【CM代谢】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R肠壁细胞FCHDLCMCM

残粒LPL激活FFA当前41页，总共182页。【VLDL、IDL、LDL代谢】CM残粒

GLU

脂肪动员

肝脏合成CM残粒

LDL转运

肝脏合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪组织

与肌肉B-R

E-R组装CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外细胞LDL-RLDL-R当前42页，总共182页。【胆固醇的逆向转运(RCT)】胆固醇自肝外细胞（SMC、Mф）的移出HDL运载的胆固醇的酯化和CE的转运

胆固醇在肝脏的代谢当前43页，总共182页。FCFCoxysterolsLXR/RXRABCA1PPARsA-I【FC从巨噬细胞中的流出】n-HDLFibrates,TZDsNewagents当前44页，总共182页。CellMembraneLiverPeripheraltissuesVLDL,IDL,LDLLDLreceptorLCATCETPFCCECETGTGCEHDLHDLFreecholesterol(FC)TriglyceridesCholesterolestersCETPCholesterylestertransferproteinLCATLecithincholesterolacyltransferaseSR-BI【胆固醇的逆向转运(RCT)】当前45页，总共182页。A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIABCA1MacrophageMature

HDLNascent

HDLA-IFCCEFC【胆固醇的逆向转运(RCT)】当前46页，总共182页。【HDL的亚型和RCT】大小分类HDL2bHDL2aHDL3aHDL3bHDL3c当前47页，总共182页。【胆固醇的逆向转运(RCT)】CEFC积累ACATCEHFoam

CellSMC

Mф

FCCELCAT激

活AICEDCEAICEDCECECECETPSR-A氧化修饰ECCBCEEBCEEBCEFCACATCEHLDL-R肾上腺皮质

性腺CEFCACATHDL-RBA胆汁食

物EE-RCM

残粒LDLIDLVLDLHDLnHDL卵磷脂溶血性卵磷脂LDL-RABC1AI当前48页，总共182页。【脂蛋白代谢】小肠CMB-48AIVLDLB-100C-IIC-IEIDLB-100ELDLB-100HDL2AIAIIHDL3AIAIInHDLAIAIIECM残粒B-48ELPL合成C-II

EE-R合

成TGHDLC-II

ETG水解TG

水解LPLVLDL-RTG

水解LPL

HTGLB-R,E-RSR-ALDL-R激活CECEFCCEFC合成LCATLCAT①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑨⑩131214脂肪组织

与肌肉肝外细胞11CE⑥HDL-R当前49页，总共182页。【脂蛋白代谢】食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TG为主。TG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成TG(外源性TG)，同时还有Ch、PL、ApoAⅣ、B48与之结合形成CM，进入淋巴管由胸导管再送到血液(图中①)。流入血液中的CM，从HDL接受ApoCⅡ、E及CE(图中②)，各脏器毛细血管内皮细胞表面的LPL被ApoCⅡ活化水解CM(图中③)，使之转变成仅有ApoB48和ApoE为主的CM残粒，被肝细胞的ApoB、E受体识别并摄取入肝细胞(图中④)。CM在血液中半寿期为5-15分钟，空腹时，血中一般无CM存在。①当前50页，总共182页。【脂蛋白代谢】体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(内源性TG)，再与Ch、ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等结合形成VLDL释放入血中(图中⑤)，血中VLDL再接受HDL上转移的ApoCⅡ、E、CE(图中⑥)又在各组织毛细血管壁的LPL作用下，使其核心的TG不断水解(图中⑦)，而后转变成LDL或者VLDL残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中VLDL很不均一，大颗粒的含TG高者可迅速清除，仅10%左右转变成LDL；小颗粒含TG少的VLDL清除较慢，40%转变成VLDL残粒。经肝细胞的LDL受体摄取(图中⑧)，一部分又经LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100为主的LDL。LDL一部分经肝及肝外LDL受体识别摄取入肝内(图中⑨)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体

识别入肝外组织细胞(图中⑩)。②当前51页，总共182页。【脂蛋白代谢】HDL是肝(图中⑾)和小肠(图中⑿)合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送Ch到肝内处理的生理功能。LCAT使卵磷脂的FFA转移到Ch上催化进行胆固醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成分泌的HDL为新生HDL，呈圆状，含ApoE多，经LCAT作用转变成球状HDL3。图中⒀再转变成HDL2(图中⒁)。粘膜细胞也可合成一部分新生HDL(图中⑩)，HDL还可将ApoCⅡ、ApoE、CE转运给CM(图中②)及VLDL(图中⑥)。③当前52页，总共182页。【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇到肝外组织细胞HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织当前53页，总共182页。【脂蛋白的临床意义】CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。IDL一直被认为具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,

是冠心病的保护因子。当前54页，总共182页。LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的临床意义】当前55页，总共182页。【载脂蛋白】LPApoAIAIIAIVB100B48CIICIIIECETP(a)CM√

√√√√√VLDL√√√√IDL√√LDL√√HDL√√√√√√√LP(a)√当前56页，总共182页。【载脂蛋白的生理功能】Apo分类生理功能AI激活LCAT,使FC酯化;参与RCTAII抑制LCAT活性;激活HTGL(?)AIV激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合(?);辅助CII激活LPL;调节食欲B100介导LDL与LDL-R结合的配体B48为CM合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?)CIII抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对HDL的摄取E作为配体与LDL受体和ApoE受体结合CETP参与RCT,介导HDL中的CE与VLDL中的TG等交换，亦促进HDL中的胆固醇净转运当前57页，总共182页。临床篇当前58页，总共182页。【高脂血症的定义】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。当前59页，总共182页。【高脂血症的诊断标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合适水平<5.2<200<1.7<150临界高值5.2～6.2200～2401.7～2.2150～199高脂血症>6.2>240>2.3>200低HDL-C血症<1.0<40NCEPATPIII(2001),USACleemanJI.JAMA,2001;285:2486-2497当前60页，总共182页。【高脂血症的诊断标准】水平血浆TC水平血浆TG水平mmol/Lmg/dmmol/Lmg/d合适范围<5.20<200<1.70<150边缘升高5.23-5.69201-219升高>5.72>220>1.70>150低HDL-C血症<0.91<35高脂血症诊断标准(1997),中国高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：1997当前61页，总共182页。【高脂蛋白血症分型】表型血浆4℃

过夜外观TCTGCMVLDLLDL备注I奶油上层

下层清↑→↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎IIa透明↑↑→→→↑↑易发冠心病IIb透明↑↑↑↑→↑↑易发冠心病III奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓易发冠心病IV混浊↑→↑↑→↑↑→易发冠心病V奶油上层

下层混浊↑↑↑↑↑↑↓→易发胰腺炎高脂蛋白血症分型(1970),WHO当前62页，总共182页。【高脂血症临床表现】脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎当前63页，总共182页。【原发性高脂血症】在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括:LDL受体突变,ApoB100缺陷,ApoE突变,LPL和ApoCII异常等。当前64页，总共182页。【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。当前65页，总共182页。【家族性高脂血症】常用名基因

缺陷临床特征表型分类家族性高胆固醇血症LDL-R缺陷以TC升高为主,伴轻度TG升高,LDL-C明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史II

IIb家族性ApoB100缺陷症ApoB100缺陷同上II

IIb家族性混合型高脂血症不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,无黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血症,有冠心病家族史IIb家族性异常β-脂蛋白血症ApoE

异常TC和TG均升高,CM和VLDL残粒以及IDL明显增加,有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型III家族性高TG血症LPL

异常以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL明显增加IV当前66页，总共182页。【影响脂蛋白代谢的因素】基

因饮

食肥

胖运

动激

素年

龄当前67页，总共182页。【饮食对血脂的影响】饮食成分食量TC饱和

FA影响TG水平胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL饱和FA摄入量占总热量的从7%增加为14%,

TC增高大约20mg/dL,其中多数为LDL-C机制可能与肝脏胆固醇含量增加,LDL受体合成减少有关抑制CE在肝内合成;促进无活性的非酯化TC转入活性池;促进调节性氧化类固醇形成;降低细胞表面LDL受体活性;降低LDL与LDL受体的亲和性。当前68页，总共182页。【年龄、性别对血脂的影响】人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均较低。6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到50~55岁。随着年龄的增加,体重也会增加。但是,依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退,LDL分解代谢率降低,也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机制尚不清楚,可能是由于随着年龄的增加,胆汁酸合成减少,使肝内胆固醇含量增加,进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明,除体重因素外,年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。在45～50岁前,女性的血胆固醇低于男性,随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物,雌激素能增加LDL受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)。当前69页，总共182页。【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。LDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化,反复发生心肌梗死。大量的临床流行病学资料都一致证明,人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。当前70页，总共182页。【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】七国研究(SevenCountriesStudy)这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于1958年起由美国明尼苏达大学的AucelKeys教授为首主持，对美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12763名40～59岁的男性进行长达10年的调查,结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。VerschurenWMM,etal.JAMA,1995,274:131当前71页，总共182页。【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】美国弗莱明汉心脏研究（FraminghamHeartStudy,FHS）FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dL)。KannelWB,etal.AnnInternMed,1979,90:85当前72页，总共182页。【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】多危险因素干预试验(MRFIT)(MRFIT)对356222名男性进行为期6年的研究,结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL)以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。StamlerJD,etal.JAMA,1986,256:2823当前73页，总共182页。【高脂血症的国际流行病学研究】安息日信徒研究SeventhDayAdventistStudy国际动脉粥样硬化研究方案InternationalAtherosclerosisProject,IAP斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究StockholmStudyandtheParisProspectiveStudy美国全国性协作研究TheUSNationalCooperativePoolingProject英国白厅研究WhitehallStudy英国地区性心脏研究BritishRegionalHeartStudy,BRHS多危险因素干预试验MultipleRiskFactoryInterventionTrialMRFIT脂质研究临床LipidResearchClinics,LRC美国健康与营养调查研究TheNationalHealthandNutritionExaminationSurveys,NHANES加拿大魁比克心血管病前瞻性研究ProspectiveresultfromtheQuebecCardiovascularStudy十七国人均TC水平与死亡率的比较研究高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率的关系thePROCAMExperience当前74页，总共182页。【高脂血症的国内流行病学研究】北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究北京市首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究长沙市中老年人的血脂水平的调查分析新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究血清脂蛋白(a)的调查分析国人载脂蛋白及其基因型的测定当前75页，总共182页。【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】北欧辛伐他汀生存研究(4S)冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为35~70岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.9~6.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％。同时,辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%,冠心病死亡的危险性降低42%。TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet,1994,344:1383当前76页，总共182页。【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法,对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20％，LDL-C降低26％,HDL-C增加5%,甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31％，其中明确的冠心病死亡降低28％，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22％。ShepherdJ,etal.NEnglJMed,1995,333:1301当前77页，总共182页。【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例,女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄59±9岁,总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL),且LDL-C为3.0~4.5mmol/L

(115~170mg/dL),采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%,总胆固醇降低20%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%;治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%,脑血管意外事件减少31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。SacksFM,etal.NEnglJMed,1996,335:1001当前78页，总共182页。【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例,女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史),年龄31~75岁,总胆固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL),甘油三酯<5.0mmol/L

(445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天,随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%,总胆固醇降低18%,而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P<0.001),各种原因死亡的危险性降低22%,脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。TheLong-TermInterventionwithPravastatininischaemicdisease（LIPID）studygroup.NEnglJMed,1998,339:1349当前79页，总共182页。【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】空军／得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9

mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40mg/d,使LDL-C＜2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。DoansJR.etal.JAMA,1998;279:1615当前80页，总共182页。洛杉矶退伍军人研究(LosAngelesVeteransStudy,LAVS)奥斯陆一级预防试验(OsloPrimaryPreventionTrial)多危险因素干预试验(MRFIT)欧洲协作研究(TheEuropeanCollaborativeTrial)饮食与再梗死试验(DART)手术控制高脂血症试验(POSCH)血脂研究临床中心与CHD一级预防试验(LipidResearchClinicsCoronaryPrimaryPreventionTrial)(LRC-CPPT)冠心病干预研究(CoronaryInterventionsStudy,CIS)降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-I)降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二(Cholesterol-LoweringAtherosclerosisStudy,CLAS-II)圣托马斯粥样硬化消退研究(StThomas'AtherosclerosisRegressionStudy,STARS)冠心病药物治疗方案(coronaryDrugProject,CDP)家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)监测动脉粥样硬化消退研究(MARS)无症状性颈动脉斑块研究(ACAPS)老年人降胆固醇计划(CRISP)加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)北欧辛伐他汀生存研究(4S)多中心抗动脉粥样瘤研究(MAAS)普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究(REGRESS)Kuopio动脉粥样硬化预防研究(KAPS)西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化I(PLACI)普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究II(PLAC-II)胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)世界卫生组织协作试验(WHOCooperativeTrial)赫尔辛基心脏研究(HelsinkiHeartStudy,HHS)吉非罗齐冠心病冠脉造影试验(LOCAT)苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究(BECAIT)【高脂血症的国际大规模临床研究】从六十年代起,一系列的降低血浆总胆固醇(TC)水平以期减低冠心病(CHD)发生率和死亡率的大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和CHD的防治，积累了科学的依据和丰富的经验，为使CHD发生率与死亡率的下降作出了卓越的贡献。当前81页，总共182页。【动脉粥样硬化的发病机理】脂源性学说内皮细胞损伤学说受体缺失学说细胞因子学说氧化学说癌基因学说当前82页，总共182页。【动脉粥样硬化研究领域的学者】DanielSteinbergRussellRossPeterLibby当前83页，总共182页。【动脉粥样硬化的发病机理】在易损部位内膜血浆脂蛋白的内流和聚集；局部内膜单核细胞-巨噬细胞修复；在内膜通过平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞而形成一系列的活性氧或自由基团；内膜脂蛋白通过活性氧形成氧化修饰，产生一系列氧化修饰脂蛋白，例如Ox-LDL、Ox-Lp（a）；通过非下调巨噬细胞清道夫受体或多种受体摄取氧化修饰的脂蛋白而形成泡沫细胞；泡沫细胞坏死最可能是由于氧化修饰的LDL的细胞毒作用；平滑肌细胞移至动脉内膜并增殖，PDGF被认为起着化学吸引的作用。纤维母细胞生长因子可能调节平滑肌细胞增殖；斑块破裂主要在巨噬细胞最密集部位。通过巨噬细胞释放的蛋白水解酶可激发斑块破裂，最终导致附壁的阻塞性血栓形成；自身免疫炎症可能是由于Ox-LDL顶端表皮的抗原性所致。当前84页，总共182页。【正常的动脉血管内皮】当前85页，总共182页。【动脉壁的结构】单核细胞T细胞内膜基底内膜平滑肌细胞内皮细胞巨噬细胞当前86页，总共182页。【ICAM-1和VCAM-1】内皮细胞可合成与分泌粘附分子，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管粘附分子-1（VCAM-1）。ICAM-1和白细胞表面β2整合素结合，主要促进白细胞和EC间的粘连，而VCAM-1主要介导单核细胞和EC间的粘连。对家兔大动脉内皮的研究发现，致动脉粥样硬化饮食能够迅速诱导VCAM-1的动脉内皮的表达。LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.当前87页，总共182页。LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.3weeksonatherogenicdiet【VCAM-1在家兔动脉内皮的表达】当前88页，总共182页。MonoTBPMN【炎性细胞在动脉内皮的粘附】当前89页，总共182页。【Monocyte对EC穿越】MonocyteMCP-1EndotheliumSMC当前90页，总共182页。【单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)】单核细胞和T淋巴细胞向血管壁的迁移以及与内皮细胞（EC）的粘附是AS形成的早期反应，这一过程受多种因素的影响，其中最重要的是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-8（IL-8），它们分别对单核细胞和T淋巴细胞有很强的趋化活性。MCP-1可能由动脉内皮细胞和平滑肌细胞分泌产生，并受血管壁形成的环形张力（cyclicstretch;CS）、氧化修饰的LDL（Ox-LDL）等多种因素调控。NavabMetal.JClinInvest1991;88:2039-2046.当前91页，总共182页。【MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】GuLetal.MolCell1998;2:275-281.LDL-R–/–

MCP-1+/+LDL-R–/–

MCP-1–/–当前92页，总共182页。GuLetal.MolCell1998;2:275-281.051015202530OilRedStaining%AorticSurfaceStainedTimeonDiet:12–14weeks+/+-/-***+/+-/-20–25weeks*P=0.001comparedto+/+

**p=0.005comparedto+/+【MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】当前93页，总共182页。【巨噬细胞的激活与增殖】M-CSFMCP-1VCAM-1当前94页，总共182页。【巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)】在AS形成过程中，EC、SMC、巨噬细胞和T淋巴细胞可合成、释放PDGF、FGF、M-CSF、EF-1和AngII等多种细胞因子，参与细胞粘附、迁移、分泌、增殖等过程，在此过程中SS和CS能促进细胞因子的表达。其中M-CSF负责巨噬细胞的激活、分泌、增殖、聚集和趋化作用。当前95页，总共182页。M-CSF【M-CSF在家兔粥样硬化动脉内皮的表达】SmithJDetal.ProcNatlAcadSciUSA1995;92:8264-8268.

QiaoJHetal.AmJPathol1997;150:1687-1699.当前96页，总共182页。【M-CSF的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】RajavashisthTetal.JClinInvest1998;101:2702-2710.+/+op/+op/op当前97页，总共182页。LumenLipidCoreFibrouscapShoulderIntimaMediaElasticlaminæInternalExternal【动脉粥样硬化斑块的结构】当前98页，总共182页。LibbyP.Lancet.

1996;348:S4-S7.Media– Tlymphocyte– Macrophage

foamcell(tissuefactor+)– “Activated”intimalSMC– NormalmedialSMCFibrous

capIntimaLipid

coreLumen【动脉粥样硬化斑块的结构】当前99页，总共182页。纤维帽脂质内核【动脉粥样硬化斑块的结构】当前100页，总共182页。【动脉粥样硬化SMC和M中胶原纤维的表达】GalisZSetal.JClinInvest1994;94:2493-2503.当前101页，总共182页。【动脉粥样硬化斑块形成

】当前102页，总共182页。【动脉粥样硬化血栓形成

】1mm纤维帽血栓脂核当前103页，总共182页。【动脉粥样硬化血栓形成

】当前104页，总共182页。↙↙↙对照组高脂组治疗组【主动脉壁(Weigert染色×10)

】当前105页，总共182页。【泡沫细胞

】当前106页，总共182页。MorenoPR,etal.Circulation2002;105:923-927LipidFibroticThinCapThickCapMacrophagesNoMacrophages【粥样斑块

】当前107页，总共182页。【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越VCAM-1ICAM-1粘附SR-A当前108页，总共182页。EndotheliumBloodMonocyteCirculatingLDL“Trapped”LDLSub-endotheliumOxidativestressOxidativestress**Minimallymodified******FullymodifiedPro-atherogeniceffectonarterialcellsCytotoxicityMacrophageFoamcellAtheroscleroticlesionHDL,VLDL,LDL,Lp(a)Smoothmusclecells当前109页，总共182页。【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】当前110页，总共182页。当前111页，总共182页。【动脉粥样硬化的形成】当前112页，总共182页。当前113页，总共182页。当前114页，总共182页。当前115页，总共182页。当前116页，总共182页。【ox-LDL引起动脉粥样硬化的机理】沉积在动脉粥样斑块上的脂质是来源于血浆中低密度脂蛋白(LDL)。胆固醇及其酯在血管壁内的聚集很可能与两条途径有关:一是依靠内皮细胞(和血管壁内的其他细胞)膜上的特异性受体进行的主动摄取;二是经过非受体途径被动性进入,如在严重内皮损伤时。血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL,产生氧化型LDL(Ox-LDL)。但是,在动脉样硬化的早期阶段,内皮细胞对LDL的轻度氧化可能是至关重要的。轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞、巨噬细胞聚集方面具有启动因子的作用。巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后,无论破裂与否,都可释放大量的活性物质,加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。当前117页，总共182页。【两个问题】临床血脂水平与粥样硬化的非线性关系不同种属动物高脂饮食的不同后果当前118页，总共182页。LDL化学修饰Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC动脉粥样硬化【LDL化学修饰】当前119页，总共182页。【颈动脉粥样硬化修饰型LDL的变化】当前120页，总共182页。【化学修饰LDL与颈动脉狭窄的相关性】当前121页，总共182页。O2-

O2-多不饱和脂肪酸

双链断裂ApoB氧化共轭双烯修改LDL表面结构交联LDL不再被LDL-R识别

转而被SR-AI受体识别Witztum,J.L.etal.J.Clin.Invest.1991.88,1785-1792【什么是ox-LDL?

】当前122页，总共182页。NativeLDLox-LDL结合慢结合快氧化和过氧化介质Cu2+,Fe2+,氧化酶催化内皮细胞平滑肌细胞单核细胞产生LDL-RSR-A表达减少

功能下调表达增加

功能上调巨噬细胞吸烟

运动

饮食

药物

血压DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7【原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较】当前123页，总共182页。OX-LDL作用文献诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞Watson,A.D.etal.J.Biol.Chem.272,13597-13607(1997)仿血小板活化因子(PAF)作用Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强组织因子(TF)活性Marathe,G.K.etal.J.Biol.Chem.274,28395-28404(1999)增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达Navab,M.etal.J.Clin.Invest.88,2039-2046(1991)增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达Cybulsky,M.I.etal.Science251,788-791(1991)诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡Sata,M.etal.J.Clin.Invest.102,1682-1689(1998)诱导IL-1,IL-8表达Terkeltaub,R.etal.ArteriosclerThromb.14,47-53(1994)抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能Murohara,T.etal.Am.J.Physiol.267,H2441-H2449(1994)增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成Jimi,S.etal.Atherosclerosis116,15-26(1995)促进Ca++细胞内流Thorin,E.etal.Atherosclerosis114,185-195(1995)激活核转录因子(NF-κB)Brand,K.etal.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.17,1901-1909(1997)诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达Rajavashisth,T.B.etal.J.Biol.Chem.274,11924-11929(1999)【OX-LDL在动脉粥样硬化的危害作用】当前124页，总共182页。作用MM-LDLOX-LDL细胞内脂质聚集NoYes与ApoB交连形成共轭双烯NoYes与清道夫受体结合NoYes与LDL-R结合YesNo激活炎性因子YesNo抑制内皮衍生舒张因子(EDRF)NoYes免疫抗原性NoYes细胞毒作用NoYes趋化血浆单核细胞NoYes诱导细胞凋亡NoYes【MM-LDL与OX-LDL作用的比较】当前125页，总共182页。原型LDLMM-LDLOX-LDLLDL氧化修饰程度对慢性炎症的诱导作用细胞毒作用JudithA.etal.Circulation.1995;91:2488-2496【MM-LDL与OX-LDL作用的比较】当前126页，总共182页。LDLLDLMiyazakiAetal.BiochimBiophysActa1992;1126:73-80.EndotheliumVesselLumenMonocyteModifiedLDLMacrophageMCP-1Adhesion

MoleculesCytokinesIntimaHDL促进胆固醇的外流Foam

Cell【HDL在动脉粥样硬化形成中的作用

】当前127页，总共182页。100160220RiskofCHDHDL-C

(mg/dL)LDL-C(mg/dL)25456585GordonTetal.AmJMed1977;62:707-714.【LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率的关系】当前128页，总共182页。KannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）【HDL-C与CHD发病危险率的关系】FraminghamStudy当前129页，总共182页。【引起血浆HDL-C水平低下的因素】遗传：家族性低α-脂蛋白血症系常染色体显性遗传药物：雄性激素、甲基多巴和丙丁酚等体重：体重每增加2.25Kg,血浆HDL-C水平下降5%饮食：低脂饮食降低LDL-C的同时,亦下降血浆HDL-C水平吸烟：吸烟者比不吸烟者的HDL-C低3~5mg/dL饮酒：饮酒与血浆HDL-C水平下降正相关当前130页，总共182页。【动脉粥样硬化的发病机理】当前131页，总共182页。【动脉粥样硬化的发病机理】

迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明，近年来较一致的认为:多种危险因素↓

内皮功能紊乱(炎症的启动因子)↓

OX-LDL浸润→形成泡沫细胞(关键环节)↓

细胞因子、炎性介质、生物酶及平滑肌细胞增值迁移↓导致动脉壁炎症当前132页，总共182页。内皮功能损伤是AS的始动环节泡沫细胞形成AS的早期表现LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节【动脉粥样硬化的发病机理】当前133页，总共182页。血管内皮平滑肌细胞单核细胞淋巴细胞

血小板【参与动脉粥样硬化的细胞】当前134页，总共182页。【HDL抗动脉粥样硬化的机理】HDL颗粒具有胆固醇逆转作用,即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏组织,经相应的受体途径进行分解代谢。动物实验表明,HDL能消退大鼠饮食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪条纹。有研究显示,HDL还具有能阻止LDL的聚集作用。而LDL的聚集体被认为更有利于LDL被巨噬细胞吞噬。HDL具有抗体内LDL被氧化的作用,这可能与HDL颗粒中含有较为丰富的血小板激活因子乙酰水解酶有关。HDL具有加强前列环素的作用。HDL中的ApoAI具有前列环素的稳定因子作用。HDL可能还具有促进纤维蛋白溶解的作用,因而有利于微小血栓的溶解。也就是说,HDL可能通过多种方式而起着抗血栓形成的作用。HDL能显著地抑制表皮因子诱导的血管平滑肌细胞增生,这种作用与其所含的ApoAI和ApoAII有密切的关系。HDL的抗平滑肌细胞增生作用可能是其抗动脉粥样硬化的机制之一。HDL具有抗炎作用。当前135页，总共182页。高血脂、高血压、吸烟等内皮损伤Pt聚集、血栓形成血浆成分通透性增加单核细胞、淋巴细胞激活平滑肌细胞移行增生淋巴循环泡沫细胞脂蛋白变性HDL异常纤维肌性内膜增生粥样硬化灶动脉狭窄、阻塞、痉挛冠心病、脑梗死【动脉粥样硬化的发病机理】当前136页，总共182页。【动脉粥样硬化及血栓的形成过程】当前137页，总共182页。【AS与CHD发病进程】当前138页，总共182页。【冠状动脉标本】当前139页，总共182页。【冠状动脉标本】当前140页，总共182页。【冠状动脉标本】当前141页，总共182页。【已知的CHD危险因素】

致病性危险因素（causalriskfactors）

吸烟，高血压，TC升高，LDL-C升高，HDL-C低，血糖升高

条件性危险因素（conditionalriskfactors）

TG、Lp(a)、sLDL、同型半胱氨酸血症、PAI-1、纤维蛋白原和C反应蛋白升高

促发性危险因素（predisposingriskfactors）

肥胖、长期静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状态、种族、胰岛素抵抗

斑块负荷作为危险因素（plaqueburdenasariskfactor）

当斑块发展到一定的阶段，其本身就变成了主要冠脉事件的危险因素

易感性危险因素（susceptibilityriskfactor）

左室肥厚等SmithSC,etal.Circulation,2000;101:207当前142页，总共182页。【LDL-C治疗的切分点及治疗目标】患者分类开始标准（mg/dl）LDL-C目标（mg/dl）饮食疗法药物治疗非CHD＜2种其它危险因素≥160≥190＜160非CHD≥2种其它危险因素≥130≥160＜130CHD或其它AS症状≥100≥130＜100ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterol

inAdults.JAMA.1993;269:3015-3023当前143页，总共182页。【CHD患者降脂治疗目标】危险分类降低LDL-C治疗目标mmol/Lmg/dLCHD及CHD危险相当情况＊2.6100有多项(2项以上)危险因素3.4130有0至1项危险因素4.1160美国药物降脂治疗的血脂标准(ATPIII)＊CHD危险相当情况：糖尿病、外周动脉粥样硬化病变、10年内患CHD危险≥20％当前144页，总共182页。【CHD患者降脂治疗目标】病人

分类饮食疗法开始标准药物疗法开始标准治疗目标值TCLDL-CTCLDL-CTCLDL-CCHD危险因素mmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dLmmol/Lmg

/dL-->5.72>220>3.64>140>6.24>240>4.16>160<5.72<220<3.64<140-+>5.20>200>3.12>120>5.72>220>3.64>140<5.20<200<3.12<120+>4.68>180>2.60>100>5.20>200>3.12>120<4.68<180<2.60<100中国药物降脂治疗的血脂标准当前145页，总共182页。【CHD患者降脂治疗目标】欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议下列情况将TC降至＜5mmol/L(LDL-C<3.0mmol/L)1.已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者;2.冠心病高危者，10年内患冠心病的危险性＞20％;3.II型糖尿病患者。国际工作组,欧洲动脉粥样硬化学会指南,1998当前146页，总共182页。【理想降脂药物的选择标准】降脂效果尤其降胆固醇效果确切;应用常规剂量在4～6周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上,并具有降低TG和升高HDL-C的作用;病人耐受性好,不良反应少见,不产生严重的毒、副作用;已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率;具有良好的成本效益比。当前147页，总共182页。产品篇当前148页，总共182页。【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】胆酸螯合剂类(树脂类)烟酸及其衍生物类苯氧芳酸类(贝特类)HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)脂质抗氧化剂(普罗布考)多烯脂肪酸类(鱼油类)天然药物类当前149页，总共182页。【树脂类】药物名别名常规剂量考来烯胺(Cholestyramine)消胆胺4-5g／次，1-6次／d，总量每日不超过24g。服药时可从小剂量开始，l-3个月内达最大耐受量。考来替泊(Cholestipol)降胆宁10-20g／次，1-2次／d地维烯胺(Divistyramine)6—12g／d代表药物当前150页，总共182页。【树脂类】降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL减少；LDL重量的45％左右是胆固醇，从而血清LDL-C及TC水平降低。从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。当前151页，总共182页。【树脂类】CEBACMBA树脂类CMRCELDL+排泄LDL-R+CECEE-R当前152页，总共182页。【树脂类】【治疗目标】LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)【适应症】FH(家族性高胆固醇血症)，FCH(家族性混合性高脂血症)【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、

普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类【临床研究】LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS当前153页，总共182页。【烟酸类】代表药物药物名别名常规剂量烟酸(Niacin)l-2g／次，3次／d。为减少服药反应，开始服药的3—7日内，可服0.1-0.5g／次，4次／d，以后酌情渐增至1-2g／次，3次／d。阿西莫司(Acipimox)氧甲吡嗪

乐脂平0.25g／次，3次／d烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)0.2g—0.6g／次，3次／d当前154页，总共182页。【烟酸类】降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HT