心力衰竭治疗进展

心力衰竭治疗进展心力衰竭治疗进展第1页心力衰竭定义心脏在足够静脉回流条件下，心搏量不能满足机体代谢需要，或有赖于充盈压升高病理状态心力衰竭为一综合征，不一样于心肌衰竭或循环衰竭心力衰竭治疗进展第2页心力衰竭患病率及病死率患病率有症状心衰：1.3%-1.5%

LVEF<35%：3%或以上>65岁：4%-6%病死率2年：30%以上（男37%女33%）6年：70%（男82%女67%）

NYHAIV级：1年80%病因：冠心病（占2/3），风湿性瓣膜病，扩张型心肌病，高血压心力衰竭治疗进展第3页心衰时神经激素激活

心脏损害神经激素激活

RAAS交感神经疾病进展

心室重塑心肌细胞肥大心肌细胞凋亡心肌间质胶原增生

心力衰竭治疗进展第4页心衰症状：气短乏力液体潴留NYHA心功效分级

I级无心衰症状

II级气短、乏力，轻度活动受限

III级轻微活动出现症状，日常活动受限

IV级休息时出现症状心力衰竭治疗进展第5页心衰时神经内分泌调整改变儿茶酚胺

去甲肾上腺素RAAS

血管担心素II

醛固酮缓激肽前列腺素-NO抗利尿激素抗利尿激素（血管加压素）心房利钠肽心房利钠肽脑钠肽脑钠肽心力衰竭治疗进展第6页CHF时血浆去甲肾上腺素水平与死亡率关系心力衰竭治疗进展第7页RAAS系统心力衰竭治疗进展第8页血管担心素原(肝脏)血管担心素

I血管担心素

IIAT1AT2胃促胰酶肾素抑制剂ACEI缓激肽羧氨酸ARB阻断RAS心力衰竭治疗进展第9页心衰治疗目标改进血流动力学，改进症状提升生活质量及运动耐力降低重复住院提升生存率心力衰竭治疗进展第10页对心衰认识过程40-60年代

心肾模式

洋地黄利尿剂70-80年代

血流动力学模式血管扩张剂正性肌力药90年代

神经内分泌紊乱ACEI

受体阻滞剂

AAARB心力衰竭治疗进展第11页洋地黄洋地黄是传统正性肌力药，还有神经内分泌作用，可恢复心脏压力感受器对交感神经抑制作用，降低SNS和RAS活性，增加迷走神经张力正性肌力作用特点：作用弱，不耐药，唯一能保持EF连续增加药品，可减轻症状，提升运动耐量是否降低死亡率？心力衰竭治疗进展第12页DIG试验(TheDigitalisInvestigationGroupStudy)

评价地高辛对窦性心律心衰患者死亡率影响6800例心衰患者，LVEF≤0.45988例心衰患者，LVEF<0.45随机、双盲、抚慰剂对照、多中心试验随访平均37月（最长5年）结果：地高辛不降低心衰患者死亡率地高辛降低心衰患者住院率及因心衰恶化住院率心力衰竭治疗进展第13页药品干预左室重塑及心衰进展

降低死亡率ACE抑制剂受体阻滞剂醛固酮拮抗剂其它心力衰竭治疗进展第14页醛固酮拮抗剂

螺旋内脂醛固酮致水钠潴留，排钾醛固酮引发心脏及外周血管结构及功效改变长久ACEI治疗发生脱逸现象RALES试验(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHAIV级，随机抚慰剂及螺旋内脂25mg/d（常规治疗基础上）随诊24月

螺旋内脂组降低死亡率27%，因心衰住院率降低36%，任何原因死亡和住院危险降低22%（P均<0.0002)心力衰竭治疗进展第15页ACEI治疗心衰机制抑制RAAS(循环及组织内)血流动力学效应抑制心室重塑作用于缓激肽酶II，抑制缓激肽降解，提升缓激肽水平（前列腺素生成↑，抗增生）心力衰竭治疗进展第16页ACEI临床试验CONSENSUSII

试验(CooperativeNewScandinavianEnalaprilSurvivalStudy)(1992)6090例AMI发病24h内给Enalapril，与抚慰剂比较不降低6个月死亡率，低血压发生增多SOLVD试验(StudyofLeftVentricularDysfunction))(1991)2569例慢性CHF，EF≤35%,与抚慰剂相比，enalapril显著降低慢性心衰伴EF低病人死亡率（下降16%）和死亡或心衰住院降低26%（P<0.0001)心力衰竭治疗进展第17页ACEI临床试验SAVE试验(SurvivalandVentricularEnlargement)(1992)2231例AMI后3-16天，EF≤40%（溶栓及常规治疗基础上+captopril),随诊42月，与抚慰剂相比，captopril降低死亡危险性19%（P=0.019),提升对地高辛和利尿剂反应性AIRE试验(TheAcuteInfarctionRamiprilefficacy)(1993)1968例AMI后心衰，AMI后3-10天ramipril或抚慰剂治疗随诊15月，与抚慰剂比较，ramipril降低死亡危险27%（P=0.002)心力衰竭治疗进展第18页ACEI临床试验V-HeFTII(VasodilatorHeartfailureTrialII)(1991)

比较enalapril和肼苯达嗪-二硝对慢性CHF效果804例慢性CHF(M),心胸百分比≥0.55,LVEDd>2.7cm/m2,EF<45%,运动耐力降低

--平均随诊2.5年，与肼苯达嗪-二硝比较，enalapril显著

降低2年死亡率（18%vs25%,P=0.016)

--NYHAI级及II级：1、2、3、4年猝死危险性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3%

心力衰竭治疗进展第19页ACEI临床试验30多项7000多例，抚慰剂，对照临床试验评价ACEI对心衰作用死亡率下降16%-28%显著改进AMI后心功效不全预后缓解症状，提升运动耐力，降低心衰住院改进左室功效，EF升高降低利尿剂用量预防及延缓心衰发生心力衰竭治疗进展第20页ACEI使用方法用于全部左室收缩功效不全患者

LVEF<40%,NYHA心功效I、II、III、IV级均应服用早用，终生用小剂量开始，逐步加量至最大耐受剂量如enalapril10mg/dcaptopril150mg/dramipril10mg/d禁忌：（1）Cr>3mg/dl（2）血钾高（3）双肾动脉狭窄（4）有过ACEI引发致命性不良反应，如血管性水肿，声带水肿，肾功效不全心力衰竭治疗进展第21页ATLAS试验(AssessmentoftreatmentwithLisinoprilandSurvival)(1999)评价大剂量和小剂量ACEI治疗CHF在降低死亡和住院危险方面效果及安全性3164例NYHAII-IV级，LVEF≤30%随诊39-58月（中期45.7月），在降低死亡和住院危险性联合终点方面，大剂量（lisinopril32.5-35mg/d)比小剂量（2.5-5mg/d)好，联合终点降低12%(P=0.002)

任何原因住院降低13%(P=0.021)

心血管原因住院降低16%(P=0.05)

因心衰住院降低24%(P=0.002)耐受性两组相同心力衰竭治疗进展第22页血管担心素受体阻滞剂(ARB)与ACEI比较阻滞AgII更直接、完全（阻滞ACE和非ACE路径产生AgII与AT1受体结合）用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受体结合加强，可能发挥有利作用对缓激肽代谢无影响，不增加血液中缓激肽水平心力衰竭治疗进展第23页血管收缩血管增殖

醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经活性增加血管舒张抗增殖细胞凋亡AT1AT2血管担心素

IIAT1

和AT2受体作用心力衰竭治疗进展第24页ARB临床试验

ELITEII(EvaluationofLosartaninTheElderly)()

3152例>60岁NYHAII-IV级，EF≤40%随诊1.5年

losartan与captopril比较，死亡和住院方面无差异

losartan咳嗽显著少于captopril心力衰竭治疗进展第25页ARB临床试验

RESOLVD(RandomizedEvaluationofAtrategiesforLeftVentricularDysfunction)(1999)评价candesartan,enalapril，二者适用对CHF疗效768例NYHAII-IV级，EF<40%,6m步行<500m随诊43wCandesartan和enalapril治疗心衰都有效、安全、耐受二者适用可减轻左室扩张，较单一用药组显著死亡和心衰住院三组无差异心力衰竭治疗进展第26页ARB临床试验

Val-HeFT(ValsartanHeartFailureTrial)()5010例NYHAII-V级，EF<40%在强心、利尿、ACEI和受体阻滞剂治疗基础上比较

valsartan（40mgBid增至160mgBid)和抚慰剂疗效应用ACEI93%，应用受体阻滞剂36%平均随诊>2年Valsartan：联合终点危险下降13.3%,住院下降27.5%已用ACEI和受体阻滞剂者，联合终点危险未下降单独用valsartan：联合终点下降44.5%心力衰竭治疗进展第27页Val-HeFT结论缬沙坦能显著降低患者病死和病残率危险联合终点达13.3%显著降低心力衰竭住院率达

27.5%显著提升NYHA心功效分级,射血分数以及症状、体征显著提升生活质量亚组分析显示缬沙坦对未服用ACEI或

-受体阻滞剂患者得益更显著。心力衰竭治疗进展第28页ARB在心衰治疗中作用代文是唯一有效治疗心衰ARB；ACEI和ARB均阻断RAS系统，联合应用增加疗效；用于不能耐受ACEI及治疗效果不满意病人；不发生咳嗽；心力衰竭治疗进展第29页人体心脏肾上腺素能受体介导生物反应

生物反应

肾上腺素能受体介导心肌细胞生长121正性变力反应121（轻微）正性变时反应12心肌细胞毒性12（？<1)细胞凋亡1心力衰竭治疗进展第30页长久交感神经系统激活

NE水平升高

受体兴奋

心肌细胞心肌需氧心肌肥厚心律失常RAS激活凋亡坏死增加心肌缺血心肌受损心衰恶化心力衰竭治疗进展第31页受体阻滞剂治疗CHF

受体阻滞剂

降低心降低血浆儿降低肾素血抗氧化损伤肌需氧茶酚胺水平管担心素II扩张血管改进心功效延缓心衰进程心力衰竭治疗进展第32页受体阻滞剂第一代负性肌力，外周阻力增加非选择性普萘洛尔CO降低阻滞12

20%以上不能耐受第二代CO和血管灌注降低程度选择性美托洛尔较第一代小阻滞1

比索洛尔小剂量79-100%耐受第三代阻滞121卡维地洛*降低后负荷，抵消负性肌力

（受体阻滞—布新洛尔血流动力学效应：CO↑扩血管剂）肺毛压↓外周阻力↓肺阻力↓90%以上耐受小剂量

*卡维地洛含有抗氧化作用心力衰竭治疗进展第33页受体阻滞剂慢性心力衰竭多中心抚慰剂对照试验

试验药品主要终点取得主要终点其它结果MDC

美托洛尔

发病率+死亡率否↓住院MERIT-HF美托洛尔缓释剂死亡率是↓住院CIBISI比索洛尔死亡率否↓住院CIBISII比索洛尔死亡率是↓住院PRECISE卡维地洛次极量运动否↓住院MOCHA卡维地洛次极量运动否↓死亡和住院MildCarvedilol

卡维地洛心衰进展是SevereCarvedilol卡维地洛生活质量否COPERNICUS卡维地洛死亡率是BEST布新洛尔死亡率否心力衰竭治疗进展第34页MERIT-HF

美托洛尔缓释剂心衰随机干预试验3991例LVEF≤0.40NYHAII-IV

缺血和非缺血性心脏病美托洛尔缓释剂12.5mg/d→25mg/d→200mg/d平均随诊1年结果（与抚慰剂比较）

总死亡率↓34%（P=0.00009)

心血管死亡率↓38%（P=0.00003)猝死↓41%（P=0.0002)

心衰恶化死亡↓49%（P=0.0023)

心力衰竭治疗进展第35页CIBISII

(TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII)2647例NYHAIII-IVLVEF≤0.35

缺血和非缺血性心脏病比索洛尔1.25mg/d→10mg/d

随诊16月结果比索洛尔死亡156/1327抚慰剂死亡228/1320

比索洛尔降低死亡率34%(P<0.0001)

心力衰竭治疗进展第36页美国卡维地洛试验(缺血和非缺血性心脏病)PRECISE

(ProspectiveRandomizedEvaluationofCarvedilolonSymptomsandExercise)MOCHA

(MulticenterOralCarvedilolHeartfailureAssessmentStudy)MildHeartFailureSeverHeartFailure卡维地洛降低死亡危险65%(P=0.0001)心力衰竭治疗进展第37页COPERNICUS

(CarvedilolProspectiveRandomizedCumulative

Survival

Trial)随机、抚慰剂、平行对照、多中心研究2289例缺血性和非缺血性心脏病，严重慢性心衰，LVEF<25%心衰常规治疗(ACEI及利尿剂)2月Carvedilol3.125mg/d→25mg/d或最大耐受剂量结果

Carvedilol降低死亡率35%(P=0.00014)74%患者可耐受目标剂量(50mg/d)心力衰竭治疗进展第38页受体阻滞剂目标剂量与效果关系

目标剂量死亡率Metoprolol

MDC100-150mg/d不降低

MERIT-HF200mg/d↓34%Bisoprolol

CIBISI5mg/d↓20%(NS)CIBISII