内科学教学课件：白血病

白血病

什么是

造血干细胞恶性克隆性疾病特点：白血病细胞

自我更新增强增殖失控分化成熟障碍凋亡受阻发育停滞，骨髓等浸润，正常造血受抑白血病流行病学AL年发病率3~4/10万，全世界每年新发病例20万~25万。在恶性肿瘤中死亡率中，排位第6（男）和第7（女），但在儿童及35岁以下成人中居第一。AL中约70%为AML。儿童以ALL为主，约占80%。白血病的病因

不完全清楚病毒：HTLV-1电离辐射:x、γ射线（广岛30、长崎17）化学因素：苯、药物（烷化剂）遗传因素:单卵孪生中另一人发病率为1/5，是双卵孪生的12倍。Downs综合征发病率比正常人高20倍其他血液病：如MDS（尤其RAEB及RAEBt），淋巴瘤？白血病发病机制

（复杂，不完全清楚）多因素、多基因、多步骤、多阶段的非常复杂的生物学现象。二次打击学术：

其一，各种原因所致的造血细胞内一些基因决定性突变（如ras、myc等），激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和生存优势、多有凋亡受阻；

其二，一些遗传性改变（PML/RARA等融合基因）可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞

白血病分类

按白血病细胞成熟程度和自然病程分类急性白血病分化停滞在较早阶段原始和早期幼稚细胞异常增生病情发展迅速，自然病程数月慢性白血病分化停滞在较晚阶段较成熟幼稚细胞和成熟细胞异常增生病情发展缓慢，自然病程数年再结合受累细胞系列进一步分类

淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病毛细胞白血病幼淋巴细胞白血病

非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病

or急性髓细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性中幼粒细胞白血病急性白细胞-分型

FAB分型:ALL和ANLLMICM分型：Morphology，ImmunologyCytogenetics，MolecularbiologyWHO分型：FAB分型：ANLLM0

急性髓细胞白血病微分化型M1

急性粒细胞白血病未分化型M2

急性粒细胞白血病部分分化型M3

急性早幼粒细胞白血病（APL）M4急性粒－单核细胞白血病（AMML）M5

急性单核细胞白血病（AMoL）M6

红白血病（EL）M7

急性巨核细胞白血病（AMeL）FAB分类——ANLL(M0~M7）M0(急性髓细胞白血病微分化型)

骨髓原始细胞>30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞＜3％；电镜下，MPO(+)；CD33或CDl3等髓系标志可呈(+)，淋巴系抗原通常为(-)，血小板抗原(-)。

Ml(急粒未分化型)

原粒细胞(I型+Ⅱ型)占骨髓非红系有核细胞（NEC）的90%以上，其中至少3%细胞为MPO(+)。

M2(急粒部分分化型)

原粒细胞占骨髓NEC的30％一89％，单核细胞＜20％，其他粒系细胞＞10％。M2b以异常中性中幼粒为主，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。M3(急性早幼粒细胞白血病)

骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，占NEC中>30％。M4(急性粒—单核细胞白血病)

骨髓中原始细胞占NEC的30％以上，各阶段粒细胞占30％~80％，各阶段单核细胞＞20％。

M4Eo除M4型各持点外，Eo在NEC中≥5％。M5(急性单核细胞白血病)

骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％。如果原单核细胞≥80％为M5a，＜80％为M5b。FAB分类——ANLL(M0~M7）M6(急性红白血病)

骨髓中幼红细胞≥50％，NEC中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30％。M7(急性巨核细胞白血病)

骨髓中原始巨核细胞≥30％。血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性。FAB分类——ANLL(M0~M7）FAB分型：ALL

L1

小细胞为主，染色质粗，核仁小不清L2

大细胞为主，染色质疏松，核仁较大L3（Burkitt型）大细胞为主，染色质细点状，

核仁明显，较多空泡，胞浆嗜碱，

深兰色

一、伴有重现性遗传学异常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，

inv(16)(p13;q22)或t(16;16)

(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),

(PML/RARα)及变异型]AML伴有11q23(MLL)异常

WHO

2008分型WHO2008分型二、伴有多系病态造血AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD三、治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型

其他型四、不另做分类的AMLAML微分化型M0

AML无成熟型M1

AML有成熟型M2急性粒单核细胞白血病M4急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病M5急性红白血病（红系/粒单核系和纯红系）M6急性巨核细胞白血病M7急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤

WHO2008分型ALLWHO分型

免疫表型儿童%成人%FAB分型B系CD19+HLA-DR+早前B-ALLCD10-511L1，L2普通B-ALLCD10+6551L1，L2前B-ALLCD10+，CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10+，Sig+34L3Burkitt-ALLT系CyCD3+

，CD7+前T-ALLCD2-，CD1a-，sCD3-17L1，L2T-ALLCD2+,CD5CD8，CD41117L1，L2临床表现——四大表现

发热贫血出血白血病细胞浸润发热热型：低热或高热（驰张或稽留）感染部位：口、肛门、肺、皮肤，败血症致病微生物：细菌（G-）、病毒、真菌感染原因：正常粒细胞减少：生成↓，消耗↑免疫功能低下：淋巴细胞↓，化疗、激素伤口：白血病细胞浸润、其它贫血轻重不一原因：红细胞生成受抑隐性溶血、红细胞无效生成出血出血部位：全身各部位，皮肤、粘膜多见重视眼底出血和颅内出血原因：血小板减少

DIC，原发性纤溶亢进白血病细胞淤滞和浸润感染白血病细胞浸润的表现肝、脾、淋巴结肿大：ALL，纵隔——T系骨关节：痛——儿童多见，胸骨下段叩压痛

骨膜绿色瘤——

眼眶多见：粒细胞白血病牙龈增生肿胀，皮肤硬结：单核细胞白血病中枢神经系统白血病（CNSL）：ALL

，M4M5生殖系统：睾丸无痛性肿块，阴茎异常勃起其它：心、肺、消化、泌尿

中枢神经系统白血病急淋最常见常发生在缓解期，也可发生在活动期轻者无症状或轻度头痛重者：脑膜炎表现，但不发热可引起：压迫和浸润视神经——失明视网膜浸润——出现盲点交通性脑积水——头痛、恶心、视力模糊、眼外展麻痹实验室检查形态学检查：血象、骨髓象，电镜（HCL）细胞化学染色免疫学检查遗传及分子生物学检查血液生化检测：尿酸、凝血功能、脑脊液骨髓细胞培养：CFU-GM↓，CFU-L↑血象WBC：增多，可﹥200×109/L，出现原始和幼稚细胞——白血性白血病正常或减少，无幼稚细胞——

非白血性白血病RBC，HB：进行性减少，正细胞正色素性贫血，可见幼红细胞PLT：进行性减少骨髓象——诊断主要依据增生明显活跃或极度活跃白血病性原始细胞≧20%（ANC）或<20%，但有重现性特征性染色体异常，也可诊断。恶性肿瘤细胞形态特征，M2b和M3

例外AML“白血病裂孔”现象Auer小体：对AML有诊断意义正常幼红细胞（M6除外）和巨核细胞减少（M7除外）低增生性急性白血病正常红系各阶段细胞

正常成熟红细胞形态正常粒细胞各阶段形态

嗜酸粒细胞嗜碱粒细胞正常巨核细胞各阶段形态

单核细胞各阶段形态淋巴细胞各阶段形态

浆细胞各阶段形态细胞化学染色

急淋急粒急单POX（－）分化差的原始细胞（-）—（＋）（－～±）分化好的原始细胞（+）—（+++）PAS（＋）（－）or弱阳（－）or弱阳

成块或粗颗粒状弥漫性淡红色或细颗粒状NSE（－）（±）（＋）NaF抑制<50%

>50%

POX过氧化物酶A:M3，B:M4，C:M5，D:ALL非特异性酯酶染色A:M5，B：M5+NaF。C：M1，D：M1+NaF免疫分型：对诊断、治疗和预后有指导意义

方法—流式细胞术积分B淋巴细胞系T淋巴细胞系髓系2cCD79αc/mCD3MPOcIgM抗TCRαβcCD22TCRγδ1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD330.5CD10CD65TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1αCD64欧洲白血病免疫分类积分系统（EGIL）

方法：常规显带技术、FISH、PCR、基因芯片等t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2b

t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eo11q23(MLL)MLL-AF9,MLL-ELL等，M5a，M4

t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLALL-5、-7、5q-、7q-和复杂染色体异常——预后差

FLT3-ITD和c-Kit突变——预后差

NMP1，CEBPA突变——预后好遗传和分子生物学检验诊断以临床表现、血象和骨髓象一般可确诊AL。因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后随之改变，因此初诊时应做MICM综合性分析和诊断。鉴别诊断再生障碍性贫血：骨髓原始细胞少低增生性白血病：骨髓原始细胞≧30%骨髓增生异常综合征

RAEB和RAEB-T血象和骨髓象可见原始及幼稚细胞，染色体异常，但骨髓原始细胞＜30%WHO分型已将RAEB-T划归AL巨幼细胞性贫血急性粒细胞缺乏症恢复期某些感染引起的白细胞异常治疗一般治疗:抗白血病治疗诱导缓解治疗：联合化疗缓解后治疗：全身化疗髓外白血病的防治造血干细胞移植治疗治疗原则支持治疗：紧急处理高白细胞血症，防治感染、贫血、出血、DIC和高尿酸血症联合化疗：当前主要治疗方法造血干细胞移植：最有效治疗方法之一免疫治疗：单克隆抗体、NST、DLI分层治疗一般治疗紧急处理：高白细胞血症，WBC>200×109白细胞瘀滞，>100×109需紧急处理。防治感染

消毒隔离；G(M)-CSF缩短粒细胞缺乏期；经验性抗生素使用成分输血

浓缩RBC；血小板悬液输注，维持血小板计数至少≥10×109/L防治尿酸肾病

水化碱化尿液，别嘌呤醇，尤其高白细胞者或大剂量化疗者营养支持化学治疗目的——达到完全缓解并延长生存期原则——早治、联合、充分、间歇、分阶段、个

体化应用——每一疗程持续7～10天，间歇2周再用第

二疗程过程——诱导缓解阶段→完全缓解→巩固强化阶

段4～6疗程→维持阶段1010~1012__108~109__104抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分

烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药其它（铂类、激素等）对生物大分子的作用靶点分

植物碱类细胞周期动力学细胞死亡G1SG2M增殖细胞增殖细胞G0期细胞细胞增殖周期各时相的特点时相时间特点G0期（休止期）不定休止状态G1期（DNA合成前期）数小时至数天合成RNA（关键是mRNA）与酶蛋白S期（DNA合成期）2～30小时合成DNA和组蛋白G2期（DNA合成后期）2～3小时继续合成RNA与蛋白质M期（细胞分裂期）1~2小时细胞有丝分裂，染色体平均分布到两个子细胞S期G2期M期G1期静止期G0烷化剂抗肿瘤抗生素

抗代谢药博莱霉素长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物

自然死亡细胞群

化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主要杀伤包括G0期在内的所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、细胞周期特异性药物对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用杀伤作用缓慢，疗效与与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L－门冬酰胺酶、糖皮质激素S期：抗代谢药为主G2期：博莱霉素、平阳霉素M期：植物碱类为主完全缓解标准白血病的症状和体征消失Hb＞100g/L(男)或90g/L(女及儿童)，中性粒绝对值＞1.5×l09/L，血小板≥100×109/L，外周血细胞分类中无白血病细胞；原粒细胞+早幼粒细胞(原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞)≤5％，红细胞及巨核细胞系列正常。ALL的治疗

危险分层特征高危因素标危因素病例相关因素年龄大于50岁小于35岁行为状态差好血浆白蛋白水平低正常疾病相关因素白细胞计数>30(B),>100(T)×109<30细胞遗传学t(9;22);t(4;11)t(12;21)超二倍体免疫表型早期和成熟T，早-前B皮质T治疗相关因素治疗反应延迟获得CR的时间大于4周获得CR小于4周对类固醇激素反应延迟，不完全快速化疗剂量强度减少药效学6-MP、MTX未达到治疗所需水平药物达到治疗所需水平其他P-糖蛋白高表达，P53异常表达，P15INK4b高度甲基化等ALL的治疗

诱导缓解长春新碱（VCR）和泼尼松（Pred）组成的VP方案是ALL诱导缓解的基本方案成人ALL需加柔红霉素（DNR）和门冬酰胺酶（L-ASP）组成VDLP方案HyperCVAD缓解率约80~90%ALL的治疗缓解后治疗全身化疗：巩固强化：HDAra-C、HDMTX维持治疗：6-MP+MTXALL患者CNSL发生率33-50%。CNSL的治疗可采取鞘内化疗(MTX、Ara-c等)、CNS放疗、选用能透过血脑屏障的化疗药物全身化疗等措施HSCT：异基因HSCT治愈率40-65%AML治疗：

分层治疗诱导治疗相关：年龄，器官功能状态和体力状况等。白血病化疗耐药相关：细胞遗传和分子生物学特点，治疗反应，既往血液病史及放、化疗病史等。AML细胞遗传学预后分组预后良好：t(8;21)(不伴del9或复杂核型）

t(15;17)(可伴其他异常)inv(16)(可伴其他异常)预后不良：-5/5q-，-7/7q-，3q，9q，11q,20q,21q,17p,复杂核型FLT3-ITD和c-Kit突变预后中等：+8，-Y，+6，正常核型未知：其他异常AML的治疗诱导缓解DA（柔红霉素+阿糖胞苷）（3+7）方案为标准方案

DNR：45-60mg/m2，d1-3Ara-C：100mg/m2，d1-7缓解率50-80%NVT、IDA可替代DNR国内也常用HA诱导缓解AML的治疗诱导缓解M3患者采用ATRA±DA诱导缓解CR率70-95%ATRA（25-45mg/m2/d）可诱导PML-RARa阳性的白血病细胞分化成熟头痛、发热、肝功损害、口干、关节痛、颅内压增高、多浆膜腔积液为常见的不良反应维甲酸综合症（分化综合征）：发热、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、体重增加、低血压、急性肾衰竭甚至死亡AML的治疗缓解后治疗按细胞遗传学对AML进行危险情况分组实施缓解后治疗高危：首选HSCT，如-5/5q-，-7/7q-，+8，复杂核型低危：首选HDAra-C为主的联合化疗，复发后再行HSCT，如t(8;21)，t(16;16)，inv(16)中危：HSCT和高剂量化疗均可，如正常核型M3患者化疗与ATRA、As2O3交替维持治疗CNSL发生率较ALL低，预防次数应减少

巩固治疗大剂量Ara-c2.0～

3.0g/m2q12h

×6doses中剂量Ara-c0.5～1.0g/m2+Mit等Auto-HSCTorallo-HSCT复发和难治性AML的治疗概念：标准治疗两疗程不缓解；CR后6个月内

复发，CR16个月后复发但原诱导方案

无效，两次或多次复发。HDAra-C联合化疗启用新药联合化疗：如氟达拉滨预激化疗：G-CSF+阿克拉霉素+Ara-C免疫性治疗：抗CD33单抗化疗药物的毒副作用蒽环类：心脏毒性CTX：出血性膀胱炎L-ASP：胰腺炎，过敏。HD-MTX：粘膜损害维甲酸：维甲酸综合征，肝脏损害长春新碱：周围神经炎激素：造血干细胞移植适应证ALL：复发难治性ALL

第二次缓解期（CR2）第一次缓解期（CR1）高危ALLAML：一般主张在CR1进行，也有认为有

t（8；21）、inv（16）、del（16）、

t（16；16）者可在CR2进行预后单纯支持治疗，平均生存期3个月可治愈性疾病：儿童标危急淋50-70%长期生存至治愈经有效化疗及造血干细胞移植，近半数可长期存活预后与年龄、就诊时WBC计数、白血病类型、免疫表型、染色体核型等有关常用的几个概念MRD：微小残留病CR：CRi，CRc，CRm；PRRFS：无复发生存，OS白血病干细胞（LSC）：1997年Bonnet等首先证实。GVL和GVHD慢性粒细胞白血病慢粒（ChronicMyelocyticLeukemia,CML）特点：病程发展较慢脾大可达巨脾外周血粒细胞显著增多并有不成熟性骨髓粒系显著增生，中晚幼粒细胞为主，嗜酸、嗜碱细胞亦增多中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低出现Ph染色体和bcr/abl融合基因bcr/abl与CML

95%的CML病人存在t(9；22)（q34；q11）染色体异位，产生bcr/abl融合基因，其表达的P210融合蛋白具有异常增强的酪氨酸激酶活性，通过改变造血细胞内一系列信号传导途径，调控细胞的凋亡与增殖，最终导致细胞恶性扩增而致病。

bcr/abl融合基因是CML的发病基础，分子诊断的标志，也成为CML靶向治疗的目标。CML自然病程的分期

慢性期（CP）：持续1-4年加速期（AP）：可维持几个月到数年急变期（BC）：是CML终末期，数月内死亡CML加速期外周血或骨髓原始细胞10%~19%外周血嗜碱细胞≥20%不明原因的PLT持续降低或升高治疗无效的进行性白血病增加和脾肿大出现新的克隆性染色体异常CML急变CML的终末期，急粒变为主，预后极差出现新的染色体异常诊断标准：具下列之一骨髓中原粒或原淋+幼淋或原单+幼单＞20%

外周血原粒+早幼粒＞30%

骨髓中原粒+早幼粒＞50%

出现髓外原始细胞浸润CML与类白血病反应的鉴别

类白血病反应CML原发病有无WBC＜50×109/

L达

200×109/

L粒细胞中毒颗粒