药物对神经系统的毒性演示文稿

药物对神经系统的毒性演示文稿当前1页，总共44页。优选药物对神经系统的毒性当前2页，总共44页。神经系统的细胞组成神经细胞（神经元）•神经细胞体•神经突起神经胶质细胞•星型胶质细胞•少突胶质细胞•小胶质细胞•施万细胞当前3页，总共44页。神经元星型胶质细胞少突胶质细胞当前4页，总共44页。·突触·神经递质·受体·细胞内信号传递神经系统的信息传导机制当前5页，总共44页。1.血-脑屏障血液-脑屏障、脑脊液-脑屏障和血液-脑脊液屏障2.能量需求脑是体内代谢最活跃的器官，血液循环快速。3.轴索运输（轴索病）4.髓鞘形成与维护（髓鞘病）5.神经传导6.神经元损伤与修复与神经系统药物毒性相关的神经系统功能特点当前6页，总共44页。神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力。第二节药物对神经系统损伤的类型及机制神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科，主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制当前7页，总共44页。一、神经损害的特点1.受损表现出现早临床表现有：·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、麻痹、运动失调等；当前8页，总共44页。2.发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段。·对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。当前9页，总共44页。3.直接和间接损害·神经系统新陈代谢快

重量占体重的2.5%耗氧量占20%供血量占15%·神经系统不仅受外源化合物的直接作用，

也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。当前10页，总共44页。4.基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位·递质的前体·合成酶·储存囊泡·摄取及释放递

质的相关因子·受体·递质的灭活和

降解酶·递质分解产物当前11页，总共44页。5.神经元再生能力差6.轴突的再生能力弱7.长神经干的再生需要较长时间当前12页，总共44页。神经元凋亡1.钙超载：线粒体膜通透性增加、跨膜电位降低等2.线粒体损伤：氧化应激过度、能量耗竭等3.氧自由基和兴奋性氨基酸：脂质过氧化轴索损害髓鞘损害影响神经递质功能二、药物引起的神经系统靶器官损害的类型当前13页，总共44页。（一）脑损害直接作用和变态反应炎性反应弥散性出血脱髓鞘性病变脑炎癫痫脑血管损害三、药物引起的神经系统功能损害的类型当前14页，总共44页。疫苗和抗毒血清

脑炎头痛、意识障碍、失明死亡率高狂犬疫苗牛痘疫苗百日咳菌苗破伤风抗毒素白喉抗毒素蛇毒血清当前15页，总共44页。苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因

癫痫发作兴奋递质增多/抑制递质减少兴奋与抑制失衡当前16页，总共44页。脑血管损伤良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素颅内出血肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶硝酸甘油脑梗塞雌激素颅内动脉、静脉、静脉窦血栓当前17页，总共44页。（二）小脑综合征药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、

呋喃坦丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常，供济失调，步态蹒跚。当前18页，总共44页。链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁耳毒性：前庭毒性和耳蜗毒性（三）颅神经损害神经损害耳毒性锥体外系综合征当前19页，总共44页。锥体外系综合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静氯丙嗪、乙酰奋乃静硫利达嗪丁酰苯类、三环类强中弱弱文状体功能障碍肌张力增高表情少步态异常静止性震颤语言障碍锥体外系综合征当前20页，总共44页。横贯性脊髓炎大剂量造影剂急性上行性麻痹狂犬疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素蛛网膜炎（四）脊髓损害当前21页，总共44页。（五）神经肌肉损害神经肌肉综合征氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E、肌肉神经退行性变突触前膜钙通道阻断氯喹肌肉生化功能变化神经肌肉损害（六）周围神经损伤药物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱临床表现：感觉过敏或感觉迟钝当前22页，总共44页。（七）精神症状异烟肼与维生素B6结构相似，维生素B6是氨基酸代谢的辅酶氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质，g-氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥、健忘症当前23页，总共44页。利血平消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺抑郁糖皮质激素提高中枢神经系统的兴奋性欣快、失眠、激动、精神错乱当前24页，总共44页。（一）神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质四、药物对神经系统毒性作用机制当前25页，总共44页。可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲肾上腺素1.神经递质代谢的改变当前26页，总共44页。2.干扰神经递质的储存和/或释放利血平：干扰储存→递质耗竭麻黄碱：促进释放肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触

前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基

酸递质。当前27页，总共44页。（二）受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体

细胞内甾体受体当前28页，总共44页。直捷通路：受体→G蛋白→离子通道当前29页，总共44页。受体→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/钙离子G蛋白活化酶第二信使通路当前30页，总共44页。中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体GABAA受体甘氨酸受体G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体→G蛋白→离子通道受体当前31页，总共44页。与受体间的作用类型1.直接作用：毒性作用的机制（1）模拟内源性配基，起激动剂样作用；（2）结合但不激活，起阻断作用；（3）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，

引起构象变化而影响复合体与神经的结合。2.间接作用：代偿作用（1）上调作用：阻断或受损，受体数目增加；

（2）下调作用：长期受刺激，受体数目减少；当前32页，总共44页。（三）细胞信号传导与神经毒性1.钙与神经毒性：

Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；细胞内钙浓度：静息状态：10-7mol/L（0.1mM）

兴奋状态：10-3mol/L（1mM）

当前33页，总共44页。2.cAMP和cGMP与神经毒性：受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱降解PKA/PKG当前34页，总共44页。（四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用1.保护作用：•

星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。•星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖

作用。2.损伤促进作用星状胶质细胞肿胀脑创伤缺氧高碳酸血症肝性脑病细胞外液谷氨酸增高当前35页，总共44页。一、产生神经系统毒性的药物种类影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、

普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安

眠酮、利眠宁、安定；第三节药物对神经系统毒性评价当前36页，总共44页。（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、

三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、

烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒；（8）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼

丁、地高辛、水杨酸等当前37页，总共44页。现代研究方法：神经学检查、形态学、生理学、电生理学、生物化学、分子生物学、脑成像及行为学研究等。二、药物对神经系统毒性的检测和研究方法当前38页，总共44页。（二）脑组织培养离体脑片培养基中保温培育代谢方面实验（药物的摄取和代谢）生物电方面实验（膜电位，动作电位）一、研究对象（一）全脑研究整体实验：体内试验离体实验：体外试验当前39页，总共44页。（三）细胞和亚细胞组织的分离神经元神经胶质细胞分离获得细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢细胞脂质和蛋白成分的分离当前40页，总共44页。（四）生物大分子的分离分离获得DNA研究上述分子的含量、结构、功能的变化脂质糖脂糖蛋白酶探讨外源化合物神经毒性作用的机制当前41页，总共44页。（一）神经学检查1.人的观察（1）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神

经所支配头面部功能的影响（2）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力

和不随