依折麦布作用机制及药理学概述

依折麦布作用机制及药理学概述依折麦布作用机制及药理学概述第1页背景

在过去20年里，降低低密度脂蛋白胆固醇是心血管疾病预防治疗基石之一。

使用他汀类药品降低低密度脂蛋白胆固醇降低了广大患者心血管事件风险

。

新循证医学证据推进指南中推荐LDL-C目标值越来越低，然而全世界范围内达标率不容乐观依折麦布作用机制及药理学概述第2页他汀剂量增加，深入降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6标准”20407060降低6%降低6%依折麦布作用机制及药理学概述第3页影响他汀类治疗反应原因依从性差背景饮食药品时间和剂量伴随药品治疗外在原因（外源性影响）内在原因（遗传决定）LDL-受体基因突变apo-B-100基因突变CYP/转运子多态性

CETP/PCSK9多态性apoE多态性胆固醇生物合成率胆固醇吸收率依折麦布作用机制及药理学概述第4页胆固醇代谢稳态平衡及肠道作用数字（mg/天）反应了经典西式饮食*和肝外组织引自ChampePC,HarveyRA.In:Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven；1994:163–170,205–228；GlewRH.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:728–777；RaderDJ,HobbsHH.In:KasperDL,etal,eds.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,:2286–2298；ShepherdJ.EurHeartJSuppl.;3（supplE）:E2–E5；BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.;11:1587–1604；HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,:1082–1115.他汀类抑制合成肝外组织肝脏合成*排泄1000mg/天饮食胆固醇~300mg/天–700

mg/天小肠吸收占2/3占1/3依折麦布抑制吸收肠道吸收胆固醇有：饮食摄入(1/3)，由肝脏分泌经胆汁排入肠道(2/3)胆内胆固醇~1000mg/天依折麦布作用机制及药理学概述第5页提升降胆固醇治疗达标率可能路径

除了抑制胆固醇合成，抑制胆固醇肠道吸收是到达更有效降低LDL-C另一个主要路径

联合应用新路径利用降脂药品机制上互补，寻求降脂治疗新策略他汀联合胆固醇吸收抑制剂有望深入提升LDL-C治疗达标率胆固醇吸收抑制剂———依折麦布依折麦布作用机制及药理学概述第6页依折麦布药品结构及药理学特点结构代谢吸收/分布/去除药代动力学药品相互作用特殊人群依折麦布作用机制及药理学概述第7页依折麦布在体内主要经过葡萄糖醛酸化代谢依折麦布OHOHOFNFSCH58235SCH60663SCH488128葡萄糖醛酸化UGT1A1,UGT1A3andUGT2B15OHOFNFOGluc血浆中，葡萄糖醛酸化依折麦布占依折麦布总量80-90%ClinPharmacokinet;44(5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH57871SCH57871Glucoronide大部分<1%~4%依折麦布作用机制及药理学概述第8页口服后快速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物–人体Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.V30.No.4.430-437依折麦布作用机制及药理学概述第9页依折麦布在体内代谢路径–葡萄糖醛酸化DrugMetabDispos;32(3):314-20依折麦布作用机制及药理学概述第10页II相代谢确保良好安全性

依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能经过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物依折麦布作用机制及药理学概述第11页依折麦布经肠肝循环，重复作用于小肠靶点ClinTher;23(6):871-85Individualezetimibeconcentrationvalues(dots),observedmedianconcentrationvalues(brokenline),andmodel-estimatedmedianconcentrationvalues(solidline).PopulationPK模型显示依折麦布血药浓度曲线含有多峰值特点，且峰值出现时间与胆汁分泌生理节律基本一致，符合肠肝循环特点依折麦布作用机制及药理学概述第12页依折麦布独特药品作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此经过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收54%造成:降低肠内胆固醇向肝脏输送降低肝脏胆固醇储存，并增加血液内胆固醇去除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标识依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来,在肠上皮细胞内处理依折麦布作用机制及药理学概述第13页依折麦布葡萄糖醛酸代谢物比其本身对于胆固醇吸收抑制作用更强DeterminationofcholesterolabsorptioninhibitoryactivityofSCH58235vsSCH60663inthebileduct-cannulatedrat.Inhibitionof14C-cholesterolappearanceinplasmaofbileduct-cannulatedratsafterintraduodenaldeliveryofcontrolbile(control)orSCH58235orSCH60663inbileatthedosesindicated,followedbyanintraduodenalbolusdeliveryofanemulsioncontaining14C-cholesterol.Valuesaremean+s.e.mean,n=5pergroup.BrJPharmacol;129(8):1748-54依折麦布作用机制及药理学概述第14页在NPC1L1(–/–)及(+/+)小鼠中依折麦布对胆固醇吸收作用*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=野生型小鼠;+/–=杂合子小鼠;–/–=NPC1L1缺失小鼠AdaptedfromAltmannSWetalScience;303:1201–1204.01060%胆固醇吸收203040+/–+/++/+

依折麦布–/–

依折麦布50–/–***–69%依折麦布作用机制及药理学概述第15页依折麦布选择性吸收抑制，对其它脂溶性物质吸收无显著影响*P

<

0.001vanHeeketal.

BrJPharmacol.;134:409.依折麦布(10mg/kg)依折麦布(0.3mg/kg)对照组吸收率(%ofcontrol)胆固醇VitAVitD牛磺胆酸

孕酮乙炔基雌二醇*依折麦布作用机制及药理学概述第16页依折麦布对胆固醇吸收作用AdaptedfromSudhopTetalCirculation;106:1943–1948.010203040507080依折麦布降低54%胆固醇吸收抚慰剂%第2周时胆固醇吸收依折麦布6049.8%22.7%个体吸收率平均吸收率依折麦布作用机制及药理学概述第17页依折麦布抑制约50%肠道胆固醇吸收，且不受饮食摄入胆固醇量影响Mean=-54%LDL-C=-20.4%Sudhopetal.Circ.106:1943,轻度高胆固醇血症完全素食者ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,Mean=-58%LDL-C=-17.3%依折麦布作用机制及药理学概述第18页依折麦布排泄：约78%经粪便，11%经尿Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.V30.No.4.430-437Theabsorption,metabolism,andexcretionofezetimibewerecharacterizedineighthealthymalevolunteersinthissingle-center,single-dose,openlabelstudy.Theprimaryrouteofeliminationofdrug-derivedradioactivityafteroraladministrationof[14C]ezetimibewasviathefeces(0–240h),whichcontainedameanof77.7±8.33%(range,62.6to87.4%)oftheadministereddose(Fig.5).Ameanof11.3±4.70%ofthedosewasexcretedintheurine.依折麦布作用机制及药理学概述第19页依折麦布对常见CYP450代谢酶无影响Enzyme20mgEzetimibePlaceboP-Value1A20.790.690.522C8/98658230.232D69.159.440.883A4(total)5.175.470.513A4(hepatic)84.785.80.67N-acc27ClinPharmacolTher;67(2):152Ina2-waycrossoverstudyweevaluatedthedruginteractionpotentialofSbyassessingitseffectonspecificCYP450drugmetabolizingenzymesandN-acetyltransferase(N-acet).Placeboor20mgSwasgivenorallydailyfor8daysto12adultmalesubjectswithprobesubstrates依折麦布作用机制及药理学概述第20页依折麦布无CYP450药品相互作用降脂类药品惯专心血管药品惯用其它药品阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、华发林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、硝苯地平、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶作用未发觉依折麦布与已知可被细胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢药品之间有临床意义药代动力学作用Prescriptionbrief依折麦布作用机制及药理学概述第21页肾功效不全患者中药代动力学严重肾功效不全(n=8;平均Crcl≤30mL/min1.73m2)患者单剂量应用10mg依折麦布后，其总曲线下面积较正常人群(n=9)增加1.5倍。此结果并无临床显著性意义。在肾功效损害患者中无需调整剂量。产品说明书依折麦布作用机制及药理学概述第22页肝功效不全患者药代动力学轻度肝功效不全患者(Child-Pugh评分5或6)服用单剂量依折麦布10mg后，总依折麦布曲线下面积(AUC)较正常人群增加约1.7倍。

在对中度肝功效不全患者(Child-Pugh评分7~9)患者进行为期14天屡次给药研究中，患者天天服用本品10mg，在第1天及第14天总依折麦布曲线下面积较正常人群高出4倍。轻度肝功效不全患者无需调整用药剂量。鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功效不全(Child-Pugh评分>9)患者影响还未明确，所以不推荐依折麦布用于这些患者产品说明书依折麦布作用机制及药理学概述第23页老年人中药代动力学>65岁老年人Cmax及AUC是18-45岁人群2倍及1.3倍考虑到LDL-C降低方面比较平缓量效关系，且即使4倍于临床实际使用剂量，仍未见毒性增大，所以认为这种血药浓度上升无临床意义。在老年人中无需调整剂量ClinPharmacokinet;44(5):467-494依折麦布作用机制及药理学概述第24页其它特殊人群中药代动力学性别女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用药安全性及用药后LDL-C降低程度相近。不需要依据性别调整剂量种族依据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差异。在亚裔受试者中研究显示依折麦布药代动力学与白种人相同。

产品说明书;美国产品说明书依折麦布作用机制及药理学概述第25页SHARP研究(StudyofHeartAndRenalProtection)研究人群研究药品主要终点研究全称纳入9,438例慢性肾脏疾病患者降低LDL-C对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血管事件影响依折麦布10mg/天+辛伐他汀20mg/天vs.抚慰剂心脏和肾脏保护研究

SHARP(StudyofHeartAndRenalProtecti