中药固体制剂生产验证培训课程

中药固体制剂生产验证******************中药固体制剂生产验证培训课程第1页GMP概述GMP是英文名“GoodManufacturingPracticesForDrugs”缩写，“Good优良，Manufacturing制造业，Practices实施、实践、习惯”，所以直译为“优良生产实践”或“好生产行为规范”。是为了适应确保药品生产质量管理需要而产生。也就是说，GMP是“确保生产质量”一个伎俩。是药品生产全方面质量管理一个主要组成部分，是确保药品质量，并把发生事故、混药、各类污染可能性降到最低程度所要求必要条件和最可靠方法。中药固体制剂生产验证培训课程第2页GMP三大目标要素GMP总目标要素：在于将人为差错控制在最低程度，预防（我认为“降低”更为适当）对药品污染，确保高质量产品质量管理体系。1、将人为差错控制在最低程度。2、降低对药品污染。3、确保高质量产品质量管理体系。中药固体制剂生产验证培训课程第3页GMP生产验证范围123中药固体制剂生产验证培训课程第4页中药口服固体制剂验证本章着重阐述中药浓缩丸在从前处理到制剂完成整个生产过程中必须实施验证。在制剂生产过程中，前处理、提取、总混、制丸、干燥、上光、筛选、包装等是确保产品质量均一性关键工序。在这里将详述这几个工序工艺验证及简单实用数理统计方法；与之相关设备和设备清洗验证不再赘述。中药口服固体制剂验证特点：中药固体制剂生产验证培训课程第5页验证项目标组织及实施一、验证组织及其职能验证委员会成立：验证是团体性工作，包括到多个部门，必须由主管领导负责，组织由工艺技术、研发、质保、生产、设备及工程部门责任人员，组成验证管理委员会，由技术人员制订方案、验证委员会进行审批之后，各部门相协调，分工合作，进行日常验证计划组织与实施。验证小组成立：验证小组以科室与相关车间人员共同参加，负责所验证项目标详细实施，同时，验证项目标小结与综合评定必须由车间相关操作人员及小组组员共同参加。验证方案要求：验证方案制订必须切合实际，遵照设计合理、简单可行标准；假如在验证过程中需进行调整，必须由验证委员会同意，并下到达相关部门。中药固体制剂生产验证培训课程第6页验证项目标组织及实施二、验证方法依据生产产品实际，采取适当验证方式。1、前验证：新产品、新处方、新工艺、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并到达设定要求验证。2、回顾性验证：指老产品、原工艺，有历史数据积累，可经过数据统计分析方法，到达验证目标，意在证实现有生产工艺适用性验证。3、同时验证：是采取较多一个验证方式，通常适合用于验证产品有一定经验，其检验方法、取样、监控办法等比较成熟。适合用于非无菌产品验证，可与前验证相结合进行。4、再验证：即对已验证过产品，经过一定周期后，进行重复验证。如批量发生改变，工艺及辅料发生改变，出现系统性偏差，新政策法规实施等，均应进行再验证。中药固体制剂生产验证培训课程第7页验证项目标组织及实施三、验证步骤1、计划与立项：由相关部门如生产、质保或验证小组提出申请，经验证总责任人同意后立项。2、制订方案：由验证委员会管理。方案主要内容包含验证对象、验证目标和范围、验证要求与内容、所需条件等，并应附有原始统计和对应表格，明确验证批次。3、组织实施：由验证委员会组织力量实施。各验证小组做好各阶段确实认汇报。验证委员会组织搜集、整理统计与数据，起草阶段性和最终性结论文件，上报验证总责任人审批。4、汇报及评价：验证委员会组员各自分工写出验证汇报草案，经验证委员会汇总后，完成正式验证汇报。5、审核与同意：验证汇报审批后，由总责任人签署验证合格证书。中药固体制剂生产验证培训课程第8页非无菌中药口服固体制剂特点之一1、非无菌产品生产环境要求1.1非无菌药品是指法定药品标准中未列无菌检验项目标制剂。也就是说，它最高洁净级别是10万级。1.2在这里举一个例子：

“降低”这个词是值得我们思索，尤其是中药口服固体制剂，降低污染防范办法才是真正管理。中药固体制剂生产验证培训课程第9页非无菌中药口服固体制剂特点之二2、批量大，药味多，成份杂2.1中药在制剂受条件所限，批量是化药无法比拟，动辄几百千克，所以与化药相比，如分锅次多，同一批次不能一次总混等，这就要我们进行验证并掌握一个适当度。2.2相对应又连带以下问题，所用设备、容器具复杂性与多样性，所以怎样行之有效清洁也是一关键问题。中药固体制剂生产验证培训课程第10页非无菌中药口服固体制剂验证特点之三3、制备流程多且杂：原料制备特殊性：中药工艺过程涵盖了药材前处理（洗、润、切、制）、提取（水、醇提取，蒸馏，包合，醇沉，浓缩）等过程是中药特有，相当于涵盖了化药中原料药制剂部分工艺。而且这些处理伎俩对产品质量及特征起着关键作用。制备工艺特殊：丸、散、膏、丹、露等传统剂型与化药也着较大区分，也是中药特色之一。如丸剂炼蜜、合坨，膏剂炼药、祛火毒等都是区分于化药鲜明特点。同时，传统剂型与当代剂型结合，如浓缩丸、片等。以上特点决定了中药质量控制点、生产控制点与化药有着较大区分，也是中药验证关注点。中药固体制剂生产验证培训课程第11页以浓缩丸为例介绍口服固体制剂验证情况浓缩丸基本特点1、概念：浓缩丸是指处方全部或部分药材提取浓缩后与适宜辅料或其它药材细粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水为粘合剂制成丸剂。2、分类：浓缩丸属非无菌产品范围鉴于中药口服制剂复杂性，现仅以丸为例，简明介绍其生产工艺验证情况

中药固体制剂生产验证培训课程第12页丸生产工艺流程简图中药固体制剂生产验证培训课程第13页浓缩丸生产工艺验证关键点之一前处理粉碎工序验证1、药粉按制剂原料对待，通常情况下，粉碎工序一次加工量大，药味多，各药味之间百分比差异大，所以怎样混合均匀是粉碎工序控制关键，惯用方法有等量递增等方法；同时，对设备参数调整，如增加搅拌时间，加大搅拌速度，改变搅拌方式等也能提升药粉均匀度。关键项目控制标准检测仪器/方法性状色泽一致目测含量符合要求高效液相或其它出粉率97％称量2、验证指标选择中药固体制剂生产验证培训课程第14页

3.1药粉性状可经过观察颜色、口尝味道相结合进行判定。颜色变深或深浅不一、味道发生改变可反应药粉混合不均匀或干燥控制不妥等原因。3.2药粉含量是反应药粉均一内在指标，从数据上对上述判断做了有效补充。3.3出粉率指标从侧面反应了设备运行情况，如设备是否跑料、药粉细度是否符合要求及尾料情况。3、验证指标分析中药固体制剂生产验证培训课程第15页4、取样点示意图及数据分析样品号123456分析性状

符合要求以“√”表示含量出粉率ABCEGF随机选择药粉桶，取样点选择距桶面药粉5厘米与距桶底5厘米处取样。中药固体制剂生产验证培训课程第16页浓缩丸生产工艺验证关键点之二提取工序验证1、药材提取：药膏按制剂原料对待，关键在于工艺参数控制，如挥发油提取（包合），结晶处理等；药膏质量稳定是确保后续工序能按正常工艺进行生产关键，如相对密度差异大，会对制剂过程产生较大影响。关键项目指标要求检测仪器/方法性状符合要求目测相对密度1.35-140称量法出膏量符合要求电子磅收率符合要求计算2、验证指标选择中药固体制剂生产验证培训课程第17页3、验证指标分析3.1药膏性状可经过观察（一看二尝三捻）相结合进行判定。一看颜色、二尝味道、三捻药膏是否挂旗来反应药材煎煮、浓缩等过程是否符合工艺要求。3.2相对密度反应药液浓缩过程指标之一，相对密度稳定直接决定了药粉、药膏是否能确保合理配比，对制剂生产工序至关主要。3.3出膏量保持在合理范围内，是反应药材煎煮程度一项主要指标。3.4药膏收率是对出膏量更直观表示。中药固体制剂生产验证培训课程第18页4、取样点示意图及数据分析样品号123456分析性状

符合要求以“√”表示相对密度出膏量收率ABCEGF随机选择药膏桶，取样点选择距桶面药膏5厘米与距桶底5厘米处取样。中药固体制剂生产验证培训课程第19页浓缩丸生产工艺验证关键点之三制剂车间药粉混合工序验证1、母粉制备：丹皮酚结晶与部分药粉采取等量递增法混合（略）。2、母粉与其余药粉混合：依据缸体结构特点确定取样部位。3、验证指标选择验证项目指标要求检测仪器/方法药粉性状符合要求目测丹皮酚含量0.18-0.22％紫外分光光度计中药固体制剂生产验证培训课程第20页4、验证指标分析4.1混合后药粉性状可经过观察药粉颜色是否均一、是否结块等进行初步判定。4.2含量是反应药粉中分布情况，从数据上对上述判断做了有效补充。中药固体制剂生产验证培训课程第21页多向运动混合器5、混合设备及取样点示意图ABCHJIEGF取样点分布示意图中药固体制剂生产验证培训课程第22页6、数据分析及结果判定样品号123456789分析药粉性状

符合要求以“√”表示丹皮酚含量生产批号：

日期：年月日评价与小结：依据检验结果，性状符合要求，丹皮酚含量变异系数小，所以能够认为丹皮酚在药粉中均匀分布。试验小结：操作人：日期：中药固体制剂生产验证培训课程第23页制坨工序不一样锅次之间验证

（同一锅取样方式与此一致，略）1、要求量药粉与药膏经搅拌混合制坨；2、制坨设备通常需5锅才能完成，在这里需对不一样锅次药坨进行均匀性验证，以确保同一混合设备所制得不一样锅次药坨均一性在可接收范围之内。3、验证指标选择验证项目指标要求检测仪器/方法药坨性状符合要求目测水分均一水分测定仪0.18-0.22％紫外分光光度计丸生产工艺验证关键点之四中药固体制剂生产验证培训课程第24页4、验证指标分析4.1药坨性状可经过观察药坨颜色是否均一，软硬是否均匀等进行初步判定。4.2水分可有效判定药膏与药粉混合均一程度，是较为简单并行之有效检测伎俩。4.3含量是反应药粉与药膏混合均匀情况，从数据上对上述判断做了有效补充。中药固体制剂生产验证培训课程第25页ABCEGF取样点分布示意图5、混合设备及取样点示意图中药固体制剂生产验证培训课程第26页6、数据分析及结果判定样品号123456分析药坨性状

符合要求以“√”表示水分含量生产批号：

日期：年月日评价与小结：依据检验结果，性状符合要求，水分差异在可接收范围，含量变异系数小，所以能够认为药坨内在指标均一，混合效果符合要求。试验小结：操作人：日期：中药固体制剂生产验证培训课程第27页丸生产工艺验证关键点之五制丸机制得湿药丸均一性验证

1、药坨经炼制后，经制丸机割制成丸；2、依据药丸丸主要求，确定湿药丸丸重，选取适当机嘴、机磙，在这里主要进行丸重差异验证，以检验制丸工序是否处于受控状态。3、验证指标选择验证项目指标要求检测仪器/方法湿丸外观圆整目测丸重差异≤5％电子天平中药固体制剂生产验证培训课程第28页4、验证指标分析4.1药丸外观可经过观察表面圆整度，对药丸是否变形进行初步判定。4.2丸重差异可有效判定所制得药丸大小均一程度，是较为简单并行之有效检测伎俩。中药固体制剂生产验证培训课程第29页5、制丸设备中药固体制剂生产验证培训课程第30页6、取样点分布示意图履带行进方向取样点选择在履带A、B、C、D共4个部位按字母次序分别进行取样，防止因履带运动造成取样点重合，更应防止在制丸机下方取样，造成药丸粘连。C履带履带DAB中药固体制剂生产验证培训课程第31页7、数据分析及结果判定样品号1234分析湿药丸外观

符合要求以“√”表示10丸重丸重差异生产批号：

日期：年月日评价与小结：依据检验结果，外观符合要求，丸重差异在可接收范围，能够认为制丸质量均一，制丸工序处于受控状态。试验小结：操作人：日期：中药固体制剂生产验证培训课程第32页丸生产工艺验证关键点之六干燥过程均一性验证

1、药丸经筛选后，经传送带送至微波干燥设备进行干燥；2、按工艺要求设定微波干燥功率、带速等参数，主要进行水分差异、溶散时限、丹皮酚及马钱苷含量差异验证，以检验微波干燥过程是否处于受控状态。3、验证指标选择验证项目控制标准检测仪器/方法水分≤5％水分测定仪溶散时限不高于40分钟崩解仪含量≥0.18％紫外分光光度计中药固体制剂生产验证培训课程第33页4、验证指标分析4.1水分可经过水分测定来验证微波干燥设备对药丸干燥均一程度，是简单且关键检测指标。4.2溶散时限是水分均一性又一个表达指标，一样是较为简单并行之有效检测伎俩。4.3含量是检测微波干燥方式对挥发性成份影响程度，是必不可少检测项目。中药固体制剂生产验证培训课程第34页5、微波干燥设备及取样点示意图微波干燥设备123取样点分布图取样部位在药丸出口处。在传送带1、2、3按时间间隔取样。中药固体制剂生产验证培训课程第35页6、数据分析及结果判定样品号1234分析水分

符合要求以“√”表示溶散时限含量生产批号：

日期：年月日评价与小结：依据检验结果，水分差异、溶散时限在可接收范围，含量变异系数小，能够认为药丸质量均一。试验小结：操作人：日期：中药固体制剂生产验证培训课程第36页丸生产工艺验证关键点之七上光过程均一性验证

1、药丸经干燥后，至糖衣锅中进行上光操作；因上光操作在不一样糖衣锅中进行，并由不一样人员操作，所以均一