克霉唑的合成路线评价与选择

主讲人:XXX化学制药技术药物合成工艺路线的评价与选择技术目录药物合成路线评价与选择实例1、克霉唑的合成路线评价与选择实例2、评价与选择实例中的相关概念克霉唑的合成路线评价与选择实例

为合成抗真菌药，由关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑通过氮原子的烃化反应制得。该中间体的合成收率和质量关系到整个生产，它的合成路线有多条，应当综合反应收率、条件等进行选择。

一、克霉唑简介优点：克霉唑的质量较好线路1二、合成工艺选择缺点2：易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施缺点1：需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格线路2缺点：要引进三个氯原子，反应温度较高，反应时间长；有未反应的剧毒气体氯气逸出，不易吸收完全，带来环境污染和设备腐蚀等问题优点：合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高线路3缺点：路线长，经过氯化、两步F－C反应优点：原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低；另外没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产结论：通过以上分析看出：路线3氯化和F－C反应非常经典，工艺条件成熟，原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述反应的缺点，更适合于工业化生产，故选择路线3。评价与选择实例中的相关概念（一）概念格氏试剂指金属镁与卤代烃在无水乙醚或THF中反应生成有机镁试剂烷基卤化镁（RMgX），反应式如下：由法国化学家格林纳德(Grignard)发现。格氏反应指格氏试剂可与醛、酮等化合物发生加成反应，经水解后生成醇的反应，反应式如下：一、格氏试剂与格氏反应（二）操作注意事项1.溶剂为乙醚或THF,易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。2.格氏试剂C-Mg键极性很大，非常活泼，能被含有活泼氢的物质分解：故反应要在没有活泼氢的溶剂中进行，严格无水操作3.格氏试剂遇氧生成过氧化物，故还要严格无氧操作（三）应用及贡献1.醇类化合物的制备；2.酮、羧酸等其他化合物的制备；格氏试剂为有机合成中最常用的试剂之一。3.定量分析水、醇等含有活泼氢的物质。可以通过CH3MgI与样品作用产生的CH4的体积来计算样品的纯度。4.格氏试剂的发明极大地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此而获得1912年诺贝尔化学奖。（一）概念收率也称产率，指某一主要产物实际得量与投入原料计算的理论产量之比值，用百分率表示。在表述时通常需要指出是按哪种原料计算的收率。若用符号Y表示产物的收率，则收率计算公式为：Y＝（产物实际得量／按某一主要原料计算的理论产量）×100%，或Y＝（产物收得量折算成原料量／原料投入量）×100%通常按前一公式计算二、收率的概念与计算（二）计算实例由水杨酸制备阿司匹林的收率计算已知反应中原料水杨酸和试剂醋酐的投料量分别为10.0g和14.0mL，所得产物为11.0g。计算方法：（1）写出化学反应式：（二）计算实例（续）（2）确定计算基准分别计算水杨酸10.0g和醋酐14.0mL对应的摩尔数结果水杨酸为0.072mol，醋酐为0.15mol根据反应式判断醋酐过量，故应以水杨酸为基准计算算出按水杨酸计的理论产量：0.072×180.