药物化学吉林药

药物化学吉林药第一页，共九十四页，2022年，8月28日吉林大学药学院药物化学教研室第六章

解热镇痛药和

非甾体抗炎药第二页，共九十四页，2022年，8月28日

解热镇痛药和非甾体抗炎药是全球用量最大的药物之一，大多都具有解热、镇痛和抗炎的作用，少数药物仅有解热、镇痛作用，而无抗炎作用。解热镇痛药和非甾体抗炎药3第三页，共九十四页，2022年，8月28日自1971年英国的JohnVane发现了环氧化酶-1（COX-1），阐明了抗炎药的作用机制以来，开发出许多解热镇痛药和非甾体抗炎药，目前已有百余种药物上市，全世界每天约有3000万人使用这类药物来缓解疼痛。其中，非甾体抗炎药是抗风湿病的一线药物。解热镇痛药和非甾体抗炎药4第四页，共九十四页，2022年，8月28日第一节解热镇痛药

antipyreticanalgesics解热镇痛药5第五页，共九十四页，2022年，8月28日解热镇痛药的作用机制解热作用作用于下丘脑体温调节中枢，同时还可抑制前列腺素的合成与释放,使升高的体温调节降至正常。使发热病人的体温恢复正常对正常人体温无明显影响解热镇痛药6第六页，共九十四页，2022年，8月28日镇痛作用

该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。解热镇痛药7第七页，共九十四页，2022年，8月28日吡唑酮类：安乃近水杨酸类:阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚解热镇痛药解热镇痛药的分类解热镇痛药8第八页，共九十四页，2022年，8月28日1.1水杨酸类解热镇痛药发展史

植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一。早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。解热镇痛药9第九页，共九十四页，2022年，8月28日解热镇痛药10第十页，共九十四页，2022年，8月28日

1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。水杨酸钠解热镇痛药11第十一页，共九十四页，2022年，8月28日水杨酸水杨酰胺双水杨酸酯贝诺酯解热镇痛药12第十二页，共九十四页，2022年，8月28日

1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。

1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（asprin），至今已有100多年的历史。水杨酸苯酯乙酰水杨酸

阿司匹林解热镇痛药13第十三页，共九十四页，2022年，8月28日125二氟尼柳水杨酸胆碱抗炎活性比aspirin强4倍。salicylicacid和胆碱成盐后，加速salicylicacid的吸收，口服后血药浓度在10min内达峰。解热镇痛药14第十四页，共九十四页，2022年，8月28日阿司匹林铝赖氨匹林aspirin的盐类衍生物，在胃内不分解，因此对胃无刺激。对胃刺激小，水溶性好，可制成注射剂，起效快。解热镇痛药15第十五页，共九十四页，2022年，8月28日水杨酸类解热镇痛药的代表药物解热镇痛药16第十六页，共九十四页，2022年，8月28日结构和命名2－（乙酰氧基）苯甲酸2-(acetyloxy)benzoicacid12解热镇痛药17第十七页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并发出醋酸臭气。aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。解热镇痛药18第十八页，共九十四页，2022年，8月28日解热镇痛药19第十九页，共九十四页，2022年，8月28日体内代谢水杨酰甘氨酸OH解热镇痛药20第二十页，共九十四页，2022年，8月28日合成路线＋H＋70℃-75℃解热镇痛药21第二十一页，共九十四页，2022年，8月28日＋乙酰水杨酸酐

可引起过敏反应。其含量不超过0.003%（W/W）时则无影响。解热镇痛药22第二十二页，共九十四页，2022年，8月28日乙酸苯酯乙酰水杨酸苯酯aspirin生成的副产物均不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。解热镇痛药23第二十三页，共九十四页，2022年，8月28日临床用途1、解热、镇痛、抗炎2、具有强效的抗血小板聚集作用3、预防结肠癌解热镇痛药24第二十四页，共九十四页，2022年，8月28日副作用：可引起胃肠道出血或溃疡

本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。解热镇痛药25第二十五页，共九十四页，2022年，8月28日水杨酸类解热镇痛药的构效关系水杨酸阴离子是活性必要结构；酸性降低，保持镇痛活性，抗炎活性降低。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。羧基与羟基处于邻位时有活性；而处于间、对位时活性消失。解热镇痛药26第二十六页，共九十四页，2022年，8月28日1.2苯胺类解热镇痛药发展史苯胺乙酰苯胺（1886）被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。解热镇痛药27第二十七页，共九十四页，2022年，8月28日非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与aspirin相当，但无抗炎作用。解热镇痛药28第二十八页，共九十四页，2022年，8月28日代表药物解热镇痛药29第二十九页，共九十四页，2022年，8月28日结构和命名

N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

解热镇痛药30第三十页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质

稳定性解热镇痛药31第三十一页，共九十四页，2022年，8月28日水解、氧化反应溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。解热镇痛药32第三十二页，共九十四页，2022年，8月28日鉴别反应1、paracetamol水溶液+三氯化铁紫色2、解热镇痛药33第三十三页，共九十四页，2022年，8月28日解热镇痛药3、34第三十四页，共九十四页，2022年，8月28日合成路线解热镇痛药35第三十五页，共九十四页，2022年，8月28日体内代谢解热镇痛药36第三十六页，共九十四页，2022年，8月28日药物化学第二十七讲主讲教师：孙薇学时：56

第三十七页，共九十四页，2022年，8月28日第二节非甾体抗炎药

nonsteroidalanti-inflammatoryagents非甾体抗炎药38第三十八页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药炎症机体对感染的一种防御机制★主要表现为红肿、疼痛等。39第三十九页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药甾体抗炎药40第四十页，共九十四页，2022年，8月28日

炎症的发生相当复杂，一般认为是当细胞膜受到某种炎性刺激时，导致细胞膜功能紊乱，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解细胞内膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分转化成为游离状态的AA，释放出的AA经过环氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）两条途径进行代谢。产出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎症介质，从而导致炎症的发生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcid5-LO

COX

PGs

LTs

炎症的发生与抗炎药的作用机制甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药41第四十一页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药芳基丙酸类：布洛芬、萘普生5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛42第四十二页，共九十四页，2022年，8月28日2.1吡唑酮类非甾体抗炎药发展史氨替比林（1884）氨基比林安乃近保泰松（1946）羟布宗（1961）非甾体抗炎药43第四十三页，共九十四页，2022年，8月28日保泰松的构效关系非甾体抗炎药44第四十四页，共九十四页，2022年，8月28日代表药物非甾体抗炎药45第四十五页，共九十四页，2022年，8月28日结构和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮12345非甾体抗炎药46第四十六页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质

1.酸性非甾体抗炎药3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：47第四十七页，共九十四页，2022年，8月28日2.鉴别反应oxyphenbutazone与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，随即转位重排，生成2,4-二氨基联苯酚和对-羟基邻氨基苯胺。均与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀。非甾体抗炎药48第四十八页，共九十四页，2022年，8月28日体内代谢非甾体抗炎药49第四十九页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生50第五十页，共九十四页，2022年，8月28日2.2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药生物电子等排原理水杨酸甲芬那酸非甾体抗炎药51第五十一页，共九十四页，2022年，8月28日传统的电子等排方法的发展★不仅具有相同总数的“外层电子”★在很多方面存在相似性

☆分子大小、分子形状（键角、杂化度）

☆构象、电子分布

☆脂水分配系数、pKa

☆化学反应活性和氢键形成能力等非甾体抗炎药52第五十二页，共九十四页，2022年，8月28日代表药物非甾体抗炎药53第五十三页，共九十四页，2022年，8月28日

结构和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾体抗炎药54第五十四页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质1、其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；2、其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。非甾体抗炎药55第五十五页，共九十四页，2022年，8月28日构效关系1、苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与受体结合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置换，活性降低；3、将-NH2移到间、对位，与水杨酸的结构相似性降低，活性消失。非甾体抗炎药56第五十六页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药57第五十七页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生58第五十八页，共九十四页，2022年，8月28日2.3吲哚乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药59第五十九页，共九十四页，2022年，8月28日结构和命名2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾体抗炎药60第六十页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质1、酸性2、水解反应非甾体抗炎药61第六十一页，共九十四页，2022年，8月28日5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸对氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。CH3非甾体抗炎药62第六十二页，共九十四页，2022年，8月28日3、鉴别反应A、indomethacin的NaOH溶液+重铬酸钾+硫酸紫色B、indomethacin+亚硝酸钠+HCl绿色黄色非甾体抗炎药63第六十三页，共九十四页，2022年，8月28日体内代谢非甾体抗炎药64第六十四页，共九十四页，2022年，8月28日合成路线对甲氧基苯肼乙醛缩对甲氧基苯肼N-对氯苯甲酰对甲氧基苯肼非甾体抗炎药65第六十五页，共九十四页，2022年，8月28日临床用途

indomethacin是一个强力的镇痛消炎药，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。非甾体抗炎药66第六十六页，共九十四页，2022年，8月28日药物化学第二十八讲主讲教师：孙薇学时：56

第六十七页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生68第六十八页，共九十四页，2022年，8月28日2.4芳基丙酸类非甾体抗炎药4-异丁基苯乙酸4-异丁基-α-甲基苯乙酸布替布芬布洛芬抗炎作用↑，毒性↓是这类药物中首先应用于临床的，但大剂量服用可使谷草转氨酶增高。抗炎作用与布洛芬相似，而致溃疡作用较轻。非甾体抗炎药69第六十九页，共九十四页，2022年，8月28日代表药物又名异丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid结构与命名2-(4-异丁基苯基)丙酸布洛芬（ibuprofen）α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸213非甾体抗炎药70第七十页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质*1、含有手性C，用外消旋体。2、有酸性非甾体抗炎药71第七十一页，共九十四页，2022年，8月28日体内代谢1、在体内，R-异构体可以转化为S-异构体。2、发生氧化代谢：→醇→酸非甾体抗炎药72第七十二页，共九十四页，2022年，8月28日合成路线Darzens反应：醛或酮在碱催化下，与α-卤代酸酯生成α，β-环氧酸酯的反应。非甾体抗炎药73第七十三页，共九十四页，2022年，8月28日

α，β-不饱和环氧酸酯是极其重要的有机合成中间体，可经水解，脱羧，转变成比原有反应物醛或酮多一个碳原子的醛或酮。非甾体抗炎药74第七十四页，共九十四页，2022年，8月28日芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系S构型；引入甲基或乙基非共平面间位F或Cl取代，活性增强对位可以取代芳基、杂环、脂环等非甾体抗炎药75第七十五页，共九十四页，2022年，8月28日萘普生(naproxen)

结构与命名（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneaceticacid（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸21345678非甾体抗炎药76第七十六页，共九十四页，2022年，8月28日

理化性质1、含1个手性碳，临床上使用S（+）；2、具有酸性。*非甾体抗炎药77第七十七页，共九十四页，2022年，8月28日

构效关系1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；（2）以小的亲脂性基团Cl,CH3,F2CHO等取代，活性保留；（3）以较大基团取代，活性降低。2、-COOH：以-OH,-CHO,-C0-等取代，抗炎活性保留。非甾体抗炎药78第七十八页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生79第七十九页，共九十四页，2022年，8月28日双氯芬酸钠(diclofenacsodium)

结构与命名2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid2.5苯乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药80第八十页，共九十四页，2022年，8月28日非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药5吡唑酮类：羟布宗12邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3苯乙酸类：双氯芬酸钠461，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生81第八十一页，共九十四页，2022年，8月28日吡罗昔康(piroxicam)

结构与命名炎痛昔康2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide21344H-1，4-噻嗪2H-1，2-噻嗪非甾体抗炎药82第八十二页，共九十四页，2022年，8月28日理化性质1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色非甾体抗炎药83第八十三页，共九十四页，2022年，8月28日2.7昔布类非甾体抗炎药

NSAIDs是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症免疫性疾病。但因其可以抑制环氧化酶（COX），从而抑制炎症部位PGs生物合成的同时，又对具有粘膜保护作用的生理性PGs产生抑制，所以长期服用可能导致胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，严重地阻碍了这类药物的发展。非甾体抗炎药84第八十四页，共九十四页，2022年，8月28日昔布类非甾体抗炎药

后来，人们发现COX至少存在两种异构体

COX-1和COX-2抑制COX-2产生抗炎作用抑制COX-1产生副作用选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药85第八十五页，共九十四页，2022年，8月28日COX-1和COX-2的结构非甾体抗炎药86第八十六页，共九十四页，2022年，8月28日COX-2的开口比COX-1的开口稍宽一些非甾体抗炎药87第八十七页，共九十四页，2022年，8月28日塞来昔布（Celebrex）塞利昔布西乐葆Celecoxib4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H