围产期感染相关脑损伤

围产期感染相关脑损伤第1页/共37页围产期感染相关脑损伤第2页/共37页绒毛膜羊膜炎的定义必要条件：孕母发热（≥37.8℃或≥38℃）附加条件：胎膜早破排除其他引起发热的因素子宫压痛、母亲及胎儿心动过速、羊水恶臭、

白细胞升高临床上：孕母发热+其中一项附加条件即可诊断第3页/共37页临床应用临床研究：孕母发热≥38℃+以下其中2项：

-母亲白细胞升高（＞15000/mm3）-母亲心动过速（＞100bpm）-胎儿心动过速（＞100bpm）-子宫压痛-羊水恶臭第4页/共37页随着新生儿及母亲孕期发病率的增加，在早产儿中的定义为:羊水中存在高病原体浓度（＞100菌落/ml）及毒力强的病原体（GBS、革兰氏阴性菌、厌氧菌及解脲支原体）第5页/共37页临床绒毛膜羊膜炎母亲分娩时发热（≥38℃）或母亲白细胞+CRP升高（≥15000/mm3

+CRP≥30mg/L）CRP≥60mg/L母亲无诱因下白细胞升高（≥30000/mm3）或羊水恶臭或脓性第6页/共37页组织学绒毛膜羊膜炎羊膜、脐带及绒毛膜中性粒细胞浸润脐带炎定义：脐带血管壁及华通氏胶中性粒细胞浸润第7页/共37页临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别60例神经发育损伤的极低体重儿病例中，28%为组织学证实的临床绒毛膜羊膜炎；而59例中无神经发育损伤的对照组中，12%为组织学可证实的临床改变。

Redlineetal,pediatrRes2000,47(6):721-726组织学绒毛膜羊膜炎中59%也具有临床表现，但有10%的病例没有组织学改变。

Rivoraetal,EarlyHumanDevelopment2011,87:253-257第8页/共37页临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别2472例小于27周的早产儿进行胎盘病理两者兼备18.9%临床诊断3.3%组织学诊断36.8%无异常41%第9页/共37页胎儿炎症反应胎盘绒毛膜血管炎或脐带血管炎（脐带炎）脐静脉炎（累及脐静脉）脐动脉炎绒毛膜血管炎，不伴血栓形成绒毛膜血管炎，伴非梗阻性血栓形成脐带血管周围炎第10页/共37页早发性败血症的危险因素回顾性研究:在波士顿及凯撒医疗机构14个中心随机选取210例病例组及659例对照组第11页/共37页早发性败血症的危险因素早发性败血症发生率：0.6/1000例新生儿-胎龄34+0周-母亲产前最高40℃-胎膜早破144小时-母亲GBS感染情况：+ve，-围产期抗感染使用情况：未使用或使用时间<2小时第12页/共37页早发性败血症的危险因素每1000例新生儿中的风险处理建议早发性败血症风险642.4224小时内每4小时监测生命体征辅助检查每1000例新生儿中的风险处理建议无异常424.17经验抗感染治疗可疑899.83经验抗感染治疗临床诊断974.42经验抗感染治疗第13页/共37页早发性败血症的危险因素早发性败血症发生率：0.3/1000例新生儿-胎龄40+0周-母亲产前最高37.2℃-胎膜早破2小时-母亲GBS感染情况：+ve，-围产期抗感染使用情况：分娩前针GBS抗感染治疗≥2小时第14页/共37页早发性败血症的危险因素每1000例新生儿中的风险

处理建议早发性败血症风险0.04

常规监测生命体征辅助检查每1000例新生儿中的风险

处理建议无异常0.02

无需特殊处理可疑0.22

无需特殊处理有临床表现0.91

密切观察第15页/共37页胎儿脑损伤绒毛膜羊膜炎

胎儿脑损伤双重打击？炎症第16页/共37页早产儿脑瘫的相关因素12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR1.9[1.5-2.5]8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR1.5[0.9-2.5]注意：临床绒毛膜羊膜炎研究非同质性P=0.24，而组织学绒毛膜羊膜炎中P=0.01与囊性脑室周围白质软化有关对绒毛膜羊膜炎的认识增加，临床诊断的病例也增多，可能出现过度诊断仅少数研究在矫正混杂因素后仍存在统计学差异第17页/共37页新生儿脑瘫的相关因素（2000-2009）12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR2.4[1.5-3.8]8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR

1.8[1.2-2.5]注意：其中2个研究中包含足月儿研究中已矫正胎龄及其他混杂因素

Shatrovetal,ObstertGynecol2010;116:387-92第18页/共37页挪威：绒毛膜羊膜炎回顾性研究9618例（胎龄≦31周）相关结局-脑瘫（与无孕期疾病比较：9.1%vs5.7%）82702例（32-36周）相关结局-脑瘫（与无孕期疾病比较：2.1%vs0.4%）1442508例（37-41周）相关结局-脑瘫（与无孕期疾病比较：0.3%vs0.1%）第19页/共37页临床/组织学绒毛膜羊膜炎与早产儿回顾性研究2472例<27周的新生儿比较:无胎盘病变/仅组织学改变/组织学+临床组织学+临床病例与BayleyⅢ认知功能<70分有关（14%vs7%（无病变），8%（仅组织学改变））与脑瘫、痉挛性双瘫、大运动发育落后、语言发育迟缓或行为异常无关第20页/共37页日本：组织学绒毛膜羊膜炎回顾性研究5849例<1500g新生儿与3岁前以下结局无关-脑瘫-发育商<70-视力障碍-严重听力障碍-死亡第21页/共37页绒毛膜羊膜炎与足月儿脑病队列研究：≥36周，脐带血PH<7.1或碱剩余>10,5分钟阿氏评分≤5分纳入258例新生儿与以下呈负相关-BSIDⅡMDI<70或BSIDⅢ认知评分<85,-第5天MRI表现为中重度脑损伤第22页/共37页绒毛膜羊膜炎与足月儿脑病荷兰回顾性研究：异常的辅助检查+3个以下表现：晚期减速或羊水粪染，呼吸启动延迟，脐带血PH<7.1，1/5分钟阿氏评分≤7分,多脏器功能衰竭纳入95例新生儿，生后15天完善MIR检查表现为保护因素-无MIR脑损伤，绒毛膜羊膜炎59%-任何MIR脑损伤，绒毛膜羊膜炎39%p=0.08

第23页/共37页绒毛膜羊膜炎:新生儿预后的双刃剑好处

坏处减低RDS风险BPD增加

迟发型感染早发型败血症脑瘫Bargainetal,JMaternFetalNeonatalMed.2012Apr;25Suppl1:12-6第24页/共37页母亲发热及感染与脑瘫丹麦回顾性研究231582记录中109例无诱因脑瘫患儿，218例对照与以下有关-临床绒毛膜羊膜炎：14%vs4%，OR3.8[CL1.5-10.1]-孕母发热：20%vs7%，OR3.3[CL1.5-7.0]注意：与组织学绒毛膜羊膜炎无明显相关性多因素分析：临床绒毛膜羊膜炎、IUGR、母亲年龄、≥25岁、黑人、初产妇Wuetal,JAM,2003;290:2677-2684第25页/共37页极低出生体重儿-孤独症91例<1500g新生儿的回顾性研究父母问卷：婴幼儿孤独症改良问卷—16-30月龄MCHAT23/91MCHAT异常与临床绒毛膜羊膜炎有关母亲发热：无关第26页/共37页超声中脑白质损伤既往研究证据：囊性PVL2003年前，5个研究中的2个提示绒毛膜羊膜炎与超声中PVL有关2003年后，8个研究中有3个提示与PVL有关注意：PVL发病率逐年下降囊性PVL对脑瘫的阳性预测值：77%其他超声指标难以预测脑瘫的发生第27页/共37页总结与思考年龄需要了解其启动时间及持续时间早产儿有别于足月儿产科与儿科考虑问题的差异是否中间存在触发因素导致的不可逆损伤？需要更可靠的生物标记物了解胎儿大脑、新生儿大脑与远期预后的关系第28页/共37页糖皮质激素对早产儿器官损伤的防治作用第29页/共37页产前应用糖皮质激素（磷酸/醋酸倍他米松或地塞米松）治疗可降低早产儿RDS，脑室内出血，NEC及死亡风险合成糖皮质激素可进入胎儿体内并在12-30小时从胎儿血液中清除而母体及内源性皮质激素（氢化可的松）却为早产儿机体所抵抗胎儿持续高皮质激素活性可能导致严重胎盘功能不全引起生长受限，可能造成不良神经及认知预后第30页/共37页随机对照试验研究除发现产前多剂量应用糖皮质激素除降低RDS风险及严重度外，未发现其它益处由于产前多剂量激素治疗患儿的远期随访仍未完成，目前暂不推荐妊娠有早产征兆（胎龄<34周）产前1-10天内均应给予单剂量产前糖皮质激素治疗（倍他米松12mgx2imq24h或地塞米松6mgx4imq12h）第31页/共37页生后地塞米松全身用药可降低慢性肺损伤、BPD风险，荟萃分析发现，药理学剂量1周内使用仍可增加脑瘫风险，因此极早产儿应该避免全身性使用日龄>10天仍无法脱机及给氧，则符合使用低于药理学剂量的地塞米松（如总剂量<1mg/kg，共5-10天逐渐减量）指征重度BPD伴肺动脉高压不推荐全身使用糖皮质激素第32页/共37页最近有一项还未发表的随机盲法试验纳入863名，出生胎龄在23-28周随机吸入布地奈德或安慰剂，生后早期开始持续到纠正胎龄32周治疗组可增加无BPD幸存者（p=0.05）,且降低纠正胎龄至36周时的中重度BPD的发生率（p=0.004），但关于该治疗的远期预后仍需进一步研究另外一项关于出生超过2周的极早产儿（胎龄<28周）的试验显示地塞米松可能阻止这些仍需给氧及机械通气患儿的肺损伤进程。第33页/共37页振幅整合脑电图预测极早早产儿脑损伤及远期不良神经预后的效果研究对象胎龄<32周，排除先天性颅脑畸形、染色体病、遗传性及代谢性疾病至少完成aEEG、头颅超声、头颅MRI中的一项，aEEG于出生后72小时内监测，监测时间≧4个小时，头颅超声于生后3天内进行第1次检查，以后每周1次直至生后4周，头颅MRI于纠正胎龄40周第34页/共37页随访至纠正胎龄18个月，记录有无脑瘫、严重视力或听力障碍，智力低下、死亡等不良神经预后。纳入342例合格的早产儿，其中152例完成aEEG，210例完成头颅MRI，101例完善了三项检查失访18例，预后正常262例，预后不良62例（包括死亡31例）结果出生后72小时内aEEG异常程度与早产儿脑白质损伤程度呈正相关（p<0.0001）,但与颅内出血的程度无关（p<0.186