药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座

第四十三章人工合成抗菌药

喹诺酮类药品磺胺类药

其它合成抗菌药

药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第1页第一节喹诺酮类药品（Quinolones）概述第一代

萘啶酸（1962，已弃用）第二代

吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少，但因血中游离药品浓度低，而尿中药品浓度高，临床仅口服用于尿路感染、肠道感染。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第2页第三代

20世纪80年代以来研制一系列产品。代表药品：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。第四代

90年代后期研制，是最新氟喹诺酮类药品，代表药品：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第3页起源及化学喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核N1、C3、C6、C7、C8引入不一样基团，形成各具特点喹诺酮类。增强抗菌活性

C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药品与DNA盘旋酶亲和力提升2-17倍，抗菌活性提升5-100倍,抗菌谱显著扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。扩大抗菌谱

N1引入环丙基，药品对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌杀灭作用深入增强。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第4页喹诺酮类药品基本结构药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第5页光敏反应

C8引入第二个氟原子后，在提升疗效同时，也增强了药品光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8氟在提升疗效同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第6页广谱杀菌药

1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药品对G+需氧菌作用显著增强，对G-杆菌包含铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，一些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。

2.第四代喹诺酮类药品除保留了第三代喹诺酮类对G-菌良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌抗菌活性深入增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。抗菌作用药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第7页G-菌：DNA盘旋酶G+菌：拓扑异构酶Ⅳ抗菌机制药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第8页抑制G-菌DNA盘旋酶A亚单位切口活性及封口活性→妨碍DNA合成→杀菌。抑制G+菌拓扑异构酶IV解旋活性，妨碍DNA合成→杀菌抗菌机制药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第9页本类药品之间有交叉耐药性（与其它类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制：细菌DNA盘旋酶改变（gyrA基因突变）→A亚单位与药品亲协力下降细菌胞膜孔蛋白OmpF基因失活，造成膜通道关闭norA蛋白基因过量表示，将药品自菌体内泵出。耐药性药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第10页

1.吸收

口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+食物可影响其吸收。

2.分布

血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度

3.代谢和排泄

差异较大。体内过程药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第11页

广谱、高效、口服吸收良好，不良反应少，与其它惯用抗菌药之间无交叉耐药等特点，惯用。泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎。对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。铜绿假单胞菌性尿道炎，环丙沙星首选。尿路感染、前列腺炎都有很好效果。临床应用药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第12页临床应用呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素适用，首选取于治疗对PG高度耐药肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类可替换大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第13页肠道感染与伤寒

志贺菌引发急，慢性菌痢---首选沙门菌引发胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗临床应用药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第14页胃肠道反应

较常见（发生率3-5%）中枢神经系统毒性（↓GABA与R结合）：轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID适用时易发生。心脏毒性

氟喹诺酮类含有直接改变心脏节律可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引发心脏病患者Q-T间期延长。不良反应药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第15页光敏反应光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。软骨损害

可能引发骨关节病（动物试验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。不良反应药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第16页对幼年动物可引发软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。精神病和癫痫病患者不宜使用。防止与抗酸药、含金属离子药品同服，必须适用时，应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID适用应在避光条件下保留和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药品期间应防止光照。应用注意药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第17页二、惯用氟喹诺酮类药品诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一个用于临床氟喹诺酮类药品。受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效普通。对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第18页口服吸收不完全（70%），对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌抗菌活性差。体外抗菌活性最强主要用于G-杆菌所致呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用环丙沙星（ciprofloxacin）药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第19页病例

患者，男，29岁，结婚3个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功效障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检验：尿道分泌物涂片经革兰染色检验到多形细胞内有经典G-球菌（即淋球菌），经过深入培养分泌物诊疗为淋性尿道炎。用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整改疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。问题：

1.本例为何首选青霉素治疗无效？

2.为何改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药品抗菌作用机制是什么？药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第20页口服吸收好(95%)，80%以上药品以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药品浓度为血药浓度7倍。除保留了环丙沙星抗菌特点和其良好抗耐药菌特征外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核二线药品。主要用于敏感菌所致呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。偶见CNS兴奋,转氨酶↑，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第21页左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）是氧氟沙星左旋异构体，口服生物利用度100%，

85%药品以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星2倍，临床用量为氧氟沙星1/2，对葡萄球菌和链球菌活性通常是环丙2-4倍，对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙4倍。对敏感菌引发各种急慢性感染、难治性感染都有良好效果。不良反应发生率最低。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第22页洛美沙星（lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（98%）。

2.抗菌活性同氧氟沙星。

3.t1/2长，存在PAE，1次/d。23

4.光敏反应发生率最高，小鼠皮肤含有光致癌作用---防止日光。

药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第23页氟罗沙星(fleroxacin)口服生物利用度靠近100%，广谱、高效、长期有效。

t1/2＞10h，1次/d。抗菌谱广，对厌氧菌、支原体、衣原体强，体内抗菌活性强（＞环丙、氧氟）临床主要用于治疗敏感菌所致呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科感染性疾病或二次感染。与布洛芬适用，偶诱发痉挛。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第24页莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹诺酮类药品代表，口服生物利用度90%，体内分布广泛，t1/2为12-15h。对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体都有较强抗菌活性，对肺炎链球菌是环丙沙星5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。临床可用于敏感菌所致急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。不良反应发生率低，几乎无光敏反应。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第25页加替沙星（gatifloxacin）1999年用于临床，口服生物利用度90%-96%对大多数G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均抗菌活性和莫西沙星相近，对大多数G-菌作用强于莫西沙星。临床应用同莫西沙星。不良反应发生率低，几乎无光敏反应，但可产生严重血糖紊乱，已退出美国市场。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第26页氟喹诺酮类药品特点优点：

1.抗菌谱广

2.抗菌活性强

3.口服吸收好，组织分布广

4.与其它抗菌药品无交叉耐药性

5.不良反应相对较少缺点：1.本类药品间有交叉耐药

2.伴随药品广泛应用不良反应也随即发生，不要盲目应用药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第27页药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第28页第二节磺胺类抗菌药一、概述

磺胺类药品属广谱抑菌药，是最早用于临床治疗感染性疾病药品，以后，因为抗生素和喹诺酮类药品快速发展，细菌对磺胺类药品不良反应成为突出问题，临床应用受到显著抑制。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第29页1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间从军并参加了第一次世界大战。退伍后回母校继续生理化学学习。1927年在塔尔染料工业企业研究所从事合成染料药理学疗效研究。1935年发觉百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，获1939年诺贝尔生理学医学奖。当初因纳粹威胁，谢绝领奖，直到1947年才实际授奖。1964年逝世。磺胺类药品发觉保罗·多马克药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第30页基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团分类：

1.用于全身感染肠道易吸收类：短效（＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）长期有效（＞24h）：磺胺多辛

2.用于肠道感染肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第31页G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌敏感【抗菌谱】广谱抑菌药药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第32页作用机制

结构和合成叶酸所需原料PABA相同，与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，妨碍二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第33页34

蝶啶＋二氢蝶酸合成酶–磺胺类谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸外源性叶酸叶酸还原酶TMP甲氨蝶呤–前体（一碳单位）嘌呤嘧啶合成DNA作用机制药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第34页问题提醒①人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。②PABA与二氢蝶酸合成酶亲和力较磺胺类强数千倍，使用磺胺药应采取首剂加倍，以确保足够剂量抑制细菌。③脓液或坏死组织中含有大量PABA、局麻药普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药抑菌作用。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第35页交叉耐药

机制：经过基因突变或质粒介导。细菌合成过量PABA产生与药品低亲和力二氢蝶酸合成酶降低细菌对磺胺药通透性。改变代谢路径而直接利用外源性叶酸。耐药机制药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第36页

体内过程吸收：治疗全身感染磺胺药口服易吸收，体内分布广泛，SD易透过血脑屏障，有利于治疗流脑。代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第37页泌尿系统损害：结晶尿、血尿防治办法：①同服等量NaHCO3

碱化尿液

②多饮水，加速排泄

③服药超出一周者，应定时检验尿液

“碱化尿液多饮水，定时检验尿常规”

不良反应药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第38页

不良反应过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见血液系统反应长久用药可能抑制骨髓造血功效，用药期间应定时检验血常规。神经毒性胃肠道毒性肝脏毒性新生儿、早产儿可引发核黄疸。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第39页二、惯用磺胺类药品磺胺嘧啶（SD）中效磺胺药，口服易吸收，血浆t1/2为10h-13h。易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度80%。是预防流行性脑脊髓膜炎首选药品。但在尿中易析出结晶，需注意对肾损害。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第40页磺胺甲噁唑（SMZ）新诺明，是中效磺胺药，t1/2为10h-12h。可用于流脑预防和尿道感染治疗SMZ+TMP→复方新诺明，临床应用扩大。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第41页柳氮磺吡啶（SASP）口服极少吸收，本身无抗菌活性，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，而且可预防复发。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第42页磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓，抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响。能快速渗透创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提升植皮成活率。适合用于烧伤和大面积创伤后感染。磺胺嘧啶银：能发挥SD抗菌作用及硝酸银收敛作用，抗菌谱广，对绿脓杆菌抑制作用强大，适合用于Ⅱ度或Ⅲ度烧伤，可促进创面干燥、结痂及愈合。磺胺醋酰（SA）：几乎无刺激性，穿透力强，用于沙眼，结膜炎和角膜炎等药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第43页药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第44页第三节其它合成类抗菌药甲氧苄啶（tremethoprim，TMP）又称磺胺增效剂抗菌谱与磺胺类相同而作用更强。抗菌机制是经过抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸（见前图）。与磺胺类适用，可使叶酸代谢遭到双重阻断，抗菌效果增加数倍至数十倍，甚至展现杀菌作用对人体毒性较小，但长久应用可引发叶酸缺乏。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第45页复方新诺明（cotrimoxazole，SMZco）SMZ:TMP=5:1二者主要药动学参数相近(t1/2约10h左右），便于保持血药浓度高峰一致，发挥协同抗菌作用。经过双重阻断机制（SMZ抑制二氢蝶酸合成酶，而TMP抑制二氢叶酸还原酶）协同阻断四氢叶酸合成。抗菌活性是两药单独应用时数倍甚至数10倍，甚至展现杀菌作用，且抗菌谱扩大，并可降低细菌耐药性产生。①抗菌活性↑②抗菌谱↑③延缓耐药性。广泛用于泌尿道、上呼吸道及肠道感染。药理学人工合成抗菌药基础知识专家讲座第46页病例

患者，女，肥胖，主诉发烧，腹痛、头疼、食欲减退、便秘1周，胸部皮疹一天，患者10天前从印度访亲回来。体征：体温39℃，心率60次/min，胸部有斑丘疹，脾肿大。临床症状和试验室检验符合伤寒诊疗。使用14天复方新诺明后病情缓解。问题：为何用复方新诺明治疗伤寒？复方新诺明作