章抗菌药物概论下详解演示文稿

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一、抗菌药发展简史

Thebriefhistoryofantibacterialdrug

development古代:霉豆腐、霉玉米治疗化脓性感染（疮、痈）Inancienttime,peopletreatedthepyogenicinfectionwithmildewtofuandcorn1929：弗来明(AlexanderFleming)发现青霉素。1929:AlexanderFlemingdiscoveredpenecillin

当前3页，总共42页。1935：(磺胺衍生物)百浪多息（prontosil）治疗抗链球菌感染，开始了现代抗微生物的药物治疗时代。1935:prontosilwasusedforstreptococcalinfectionanditmeansthemoderneraofantimicrobialdrugbegan.1940：弗劳雷(FloreyandChain)分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。1940:FloreyandChainsuccessfullyisolatedandpurifiedpenicillin,startingthenewchemotherapeuticalerawithantibiotics.当前4页，总共42页。1944：链霉素(氨基糖苷类)Streptomycin(aminoglycosides)1952：红霉素(大环内酯类)erythromycin(macrolides)1962~1979：萘啶酸、诺氟沙星(喹诺酮类)-NalidixicAcid,norfloxacin(quinolones)目前:

针对细菌耐药性开发新品种。主攻β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。Currently,newantibioticdevelopmentsarefocusingonβ-lactamandquinolonegroupstoreducethedrugresistance.当前5页，总共42页。当前6页，总共42页。机体、抗菌药物及病原微生物的相互作用关系

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抗微生物药抗菌药(antibacterialdrugs)抗病毒药antiviraldrugs抗生素（旧称“抗菌素”已摒弃)(antibiotics)半合成抗生素(semisynthetic-人工合成抗菌药（磺胺、喹诺酮、甲氧苄啶）(syntheticantibacterialdrugs:Sulfonamides,Quinolones,Trimethoprim)Antimicrobialagents

二、基本概念抗菌药物（antibacterialdrugs）：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于

化疗药物。Agentsthatdestroyorinhibitthegrowthofbacteriainconcentrationsthataresafeforthehostandcanbeusedaschemotherapeuticagentstopreventortreatbacterialinfection当前8页，总共42页。

2、抗菌谱（antibacterialspectrum）：药物的抗菌范围(Therangeofbacteriaaffectedbyanantibiotic)

窄谱(narrowspectrumantibiotic):指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用(Anantibioticeffectiveagainstalimitednumberofmicroorganisms

)广谱(broadspectrumantibiotic):对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用(Anantibioticagainstawiderangeofmicroorganisms)。

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3、抗菌活性（antibacterialactivity）：指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力(Thecapabilityofadrugtoinhibitordestroybacteria)。

抑菌药(Bacteriostaticdrug)：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物(Drugsarecapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarenotabletokillthem).

杀菌药(Bacteriocidaldrug)：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物(Drugsarenotonlycapableofinhibitingthegrowthorreproductionofbacteriabutarealsoabletokillthem).

当前10页，总共42页。抑菌药和杀菌药的体外作用当前11页，总共42页。抗菌活性评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatwillinhibitthevisiblegrowthofamicroorganismafterovernightincubation.

最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度（菌数减少99.9%）。Inmicrobiology,isthelowestconcentrationofanantimicrobialdrugthatiscapableofkillingthemicroorganismafterovernightincubation.

当前12页，总共42页。4.

抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。(cellwallrecovery;bindingsitesoccupy;newenzymesynthesis)Theperiodafterantibioticserumlevelshavedroppedbelowtheminimuminhibitoryconcentrationwhennobacterialgrowthoccurs.5.化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值，即:

CI=LD50/ED50（LD5/ED95）。Theratioofthemedianlethaldoseofachemotherapeuticagenttothemedianeffectivedose.当前13页，总共42页。

意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC）

Significances:theindextoevaluatethesafetyandeffectofachemotherapeuticagent;thebiggerthisnumberthebetter,includingbettertherapeuticeffect,lowertoxicityandsaferapplication;thebiggerCIdoesnotmeanthechemotherapeuticagentis100%safe.

当前14页，总共42页。细菌结构与抗菌药作用示意图三、抗菌药物作用机制当前15页，总共42页。G+与G-菌的细胞壁、细胞膜、外膜与内膜的结构示意图Schematic

structurelayoutofcellwall,cellmembrane,outerandinnermembraneofG+andG-bacteria

当前16页，总共42页。1.抑制细胞壁粘肽的合成(inhibitingthesynthesisofpeptidoglycanincellwall)胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘

万古霉素杆菌肽

-内酰胺类（一）当前17页，总共42页。当前18页，总共42页。

2.增加胞浆膜的通透性(increasingthepermeabilityofplasmamembrane)多肽类——增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素(protein)多烯类——增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素(麦角固醇）

3.抑制核酸的合成(inhibitingthesynthesisofnucleicacid)

①抑制叶酸的合成(inhibitingthesynthesisoffolicacid)谷氨酸二氢叶酸合成酶

二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸(PABA)

磺胺甲恶唑（-）甲氧苄啶（-）当前19页，总共42页。②抑制DNA、RNA的合成(inhibitingthesynthesisofDNAorRNA)如：喹诺酮类——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依赖DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成(inhibitingthesynthesisofprotein)氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S

亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类当前20页，总共42页。氨基苷抗菌素与30s亚基结合阻止氨酰tRNA在A位正确定位，阻碍甲硫氨酸tRNA的结合，阻止70s形成Initiation当前21页，总共42页。氨基苷类阻止终止符号与A位结合当前22页，总共42页。氨基苷类阻止70S解体当前23页，总共42页。甲氧卞胺嘧啶ß-内酰胺类头孢菌素，青霉素,万古霉素、杆菌肽影响叶酸代谢磺胺药喹诺酮利福平多粘菌类多烯类比咯类四环素类氨基甘类大环内酯类、氯霉素克林霉素当前24页，总共42页。

四、细菌对抗菌药物的耐药性（一）耐药性（drugresistance）的概念

耐药性:是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。-获得耐药性Adecreasedordisappearedsensitivityoflivingorganismstotheinjuriousactionsofcertaindrugsandchemicalsduetorepeatingtreatment.

当前25页，总共42页。耐药性的分类：

固有耐药性(intrinsicresistance)：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药(Theresistanceisdeterminedbygeneandcouldbetransferredfromgenerationtogeneration)

获得耐药性(acquiredresistance)：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。质粒(plasmid)：具有遗传功能的不依赖染色体进行独立复制的基因成分，位于染色体外的胞质中。

转位子(transposons):

是DNA的组分之一，能从一个DNA分子移位到另一个DNA分子。转位子不能独立复制

当前26页，总共42页。Ampicillinplateswithbacterialcolonygrowth

当前27页，总共42页。耐受性:耐受性（Tolerance）指药物连续多次应用于人体，其效应逐渐减弱，必须不断地增加用量才能达到原来的效应。Thebody’sabilitytoincreasinglywithstandtheeffectsofthesubstancebeingrepeatedlyused,therebyrequiringlargerquantitiesofsaidsubstanceinordertobringaboutthedesiredresult.注意：与耐受性(tolerance?)相区别当前28页，总共42页。耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因药物性质的不同而异。例如，苯巴比妥有药酶诱导作用，长期应用可致体内药酶活性提高，促使本身加速代谢，因此必须逐渐加大用量才能维持疗效。再如，连续使用吗啡，因体内吗啡样物质脑啡肽的产生受到抑制，因此需要应用更大量的吗啡，以补充脑啡肽产生的不足，用量就需不断增加。当前29页，总共42页。（二）细菌耐药性产生机制(Mechanismsunderlyingdrugresistance)1、产生灭活酶(Produceenzymesthatdestroythedrugs)①水解酶(hydrolyticenzyme)：如-内酰胺酶(-lactamase)青霉素型：水解青霉素类

(penicillinases)头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类(cepha’losporinases)②钝化酶(修饰酶,modifyingenzyme)：如乙酰化酶(acetylase)、磷酸化酶(phosphorylase)、核苷化酶(adenylase)等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活（氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等）③酯酶(esterase)：水解红霉素结构中的内酯环

当前30页，总共42页。2、改变靶位结构(Changethestructureoftargetingsite)（1）改变靶蛋白结构

:与抗生素亲和力降低(Changethestructureoftargetingprotein,theaffinityofantibioticdecreases

如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量(increasetheamountofprotein):

如：金葡菌对甲氧西林的耐药

（3）生成耐药靶蛋白

(Producedrugresistanttargetingprotein)如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，

与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

当前31页，总共42页。3、降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体(Decreasethepermeabilityofplasmamembranetopreventtheinvasionofbacteria)如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径(Changethemetabolicpathway)如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸

5、主动流出作用(actionofactiveefflux)喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）（运输子，附加蛋白，外膜蛋白,PMF）当前32页，总共42页。五、抗菌药的合理应用Reasonablemedicationofantibacterialagents

“史上最严”抗生素管理办法即将出台(北京晨报,2011年11月02日)卫生部药政司副司长姚建红在公开场合表示，抗生素毁掉中国一代人，我国是全球抗生素滥用最严重的国家。中国人均年消费量在138克左右(是美国人的10倍)。中国人均每年挂8瓶水(国际水平：2.5～3.3瓶，“吊瓶大国”）。当前33页，总共42页。

在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%（是欧美国家的两倍）。外科患者用抗生素比例高达97%。真正需要使用抗生素的病人还不到20%三级医院购进抗菌药物品种不得超过50种。二级医院不得超过35种，比之前压缩了1/3。医疗机构住院和门诊患者抗菌药物使用率不得超过60%和20%。“这几乎是个不可能完成的任务”。北京妇产医院此前的抗生素使用率几乎达到100%。手术常规不可逆，但抗生素却要下降40%，这让医院上上下下都很“纠结”。医生在面对抗生素可用可不用的情况下，几乎都会选择用。现在则需要谨慎斟酌，确定有必要时才会用。当前34页，总共42页。

用药原则(Generalprincipalinmedication)：1、明确诊断(Identifythediagnosis)：临床诊断、病原诊断

2、合理选药(Optimizetheselectionofmedication)：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程(Adjustthedoseandcourseoftreatmentdependsonthesituation)：根据肝肾功能、生理状态

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4、防止滥用(Preventdrugabuse)：（1）杜绝不必要用药(eliminatetheunnecessarymedication)：如病毒感染（2）控制预防用药(limitthepreventivemedication)（3）合理联合用药(Optimizedrugcombination)当前36页，总共42页。预防用药的指征(Indicationsofpreventivemedication)1.预防风湿热复发(Preventtherelapseofrheumaticfever)：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2.传染性疾病流行期(Inthespreadperiodofinfectiousdiseases)：如SD预防流脑3.预防新生儿眼炎(Preventophthalmianeonatorum)：

如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4.预防外科术后感染(Preventpostoperativeinfection)：

如新霉素用于肠道术前给药5.其他(others)：如青霉素预防战伤气性坏疽当前37页，总共42页。联合用药的目的ThepurposesofDrugCombination1.增强疗效(enhancethecurativeeffects)2.减少不良反应(reducesideeffects)3.延缓或减少耐药性产生(postponeorreducetheoccurrenceofdrugresistance)4.扩大抗菌谱(expandantibacterialspectrum)当前38页，总共42页。

1.病因未明的严重感染

(Theetiologicalfactorsforsevereinfectionareunknown)

如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染

(Thesevereinfectionishardtobeundercontrolbyasinglemedication)

如细菌性心内膜炎3.单一药物难以控制的混合感染(Themixedinfectionishardtobeundercontrolbyasingleme