时间药理学研究生教材培训课件

时间药理学研究生教材时间药理学概述

人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响，体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应，以便与外部环境协调一致，从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中，这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来，具有遗传性，外界条件的改变不能使之消失。如：具有活动—冬眠年节律的花金鼠（Citellusleteralis）的年周期为324-329d，将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3℃的暗箱中喂养，使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动—冬眠年节律。2时间药理学研究生教材

尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科，但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国，距今3000年的《大戴礼记·夏小正》中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著《黄帝内经》则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著《子午流注针经》比较系统地论述了子午流注的理论和方法，被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。3时间药理学研究生教材

18世纪以来，随着科学技术的发展，推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家CartVonLinne发现多种植物的花按一定时间规律开放，如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的，这就是著名的“花钟”。同时，许多科学家对人体的各种生物节律也做了描述，如1881年德国学者IgnazZadek首先发现了血压的节律，证实同一个人的血压早晨较高而下午较低。4时间药理学研究生教材Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine药物吸收与机体节律性的关系9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较，尽管AUC和t1/2相同，但9时的tmax短；Cmax高。5时间药理学研究生教材Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine

9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短禁食状态下给药仍然存在这种差异在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异

提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％)6时间药理学研究生教材Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝脏酶的活性具有昼夜节律性肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高午后低)

7时间药理学研究生教材Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics胆固醇合成酶系统夜间合成增加；甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下哮喘发作加重；晚饭后一次给予茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。8时间药理学研究生教材时间药理学

对临床药物治疗的指导作用时间治疗学(chronotherapy)硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响

对纠正6时~12时的心肌缺血作用强对纠正21时~24时的心肌缺血作用弱阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响

隔日服用对6时~9时的心梗发作有明显疗效；对其他时段的作用弱。9时间药理学研究生教材抗高血压药物对血压昼夜节律的影响受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响、受体阻断药拉贝洛尔，每日三次给药时，可降低24小时的收缩压；如每日6小时给药一次时，可减弱血压昼夜节律的振幅硝苯地平可抑制血压的昼夜节律维拉帕米可抑制心率的昼夜节律10时间药理学研究生教材药物代谢的节律性与哮喘治疗特布他林8时5mg和20时10mg

，或茶碱8时250mg和20时500mg，，均可使血药浓度维持相对恒定11时间药理学研究生教材肾上腺皮质激素的昼夜节律性与药物治疗血浆糖皮质激素的峰值为7~8时，此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱肾上腺皮质功能亢进时，丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性下丘脑—边缘系统病变时，丧失糖皮质激素的昼夜节律性12时间药理学研究生教材Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性人正常骨髓细胞增值高峰在8时~16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0时~4时13时间药理学研究生教材Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较用药时间

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日间

12764

晚间

54920

20例14时间药理学研究生教材Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)两种时间化疗后，患者血中白细胞数比较

用药时间

例数白细胞数(×109/L)

日间

204.05±1.22

晚间

204.68±1.05

两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异15时间药理学研究生教材Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治疗高血压

血压在上午9~11点为高峰值，夜间入睡后则下降到一天中的最低点治疗高血压一般只需白天用药，且上午用药量略大；若夜间继续用药，则血压下降得更低，易诱发脑血栓。

16时间药理学研究生教材二、治疗糖尿病

凌晨4点，人体对胰岛素最为敏感，此时，即使给予低剂量的胰岛素，也可达到满意效果。上午8点可口服作用强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应。17时间药理学研究生教材磺酰脲类:

通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以在饭前30分钟服用为宜格列本脲(优降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖药服用时间18时间药理学研究生教材双胍类降血糖药

通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用二甲双胍(甲福明)苯乙双胍(降糖灵)19时间药理学研究生教材－葡萄糖苷酶抑制剂

在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶，减少碳水化合物分解为葡萄糖，并能延迟小肠中葡萄糖的吸收，使饭后血糖升高的幅度减小，因此，只有进食同时服用才能产生治疗效果阿卡波糖(拜糖平)伏格列波糖米格列醇20时间药理学研究生教材三、治疗缺血性心脏病

心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6:00~12:00不稳定型心绞痛发作峰时间为6:00~12:00慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高，对治疗缺血性心脏病有效21时间药理学研究生教材四、治疗风湿性关节炎

风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，以早晨最为严重；此时人体的免疫反应最强，最好在凌晨4~5点钟服用激素目前主张“激素顿服疗法”，即把“每日三次”激素的总剂量，改在早晨一次服用，即可产生最佳疗效，同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。22时间药理学研究生教材五、治疗心衰

心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最高，此时的药物作用比其他时间约高10~20倍。

若此时仍按常规剂量服用，极易中毒

最近发现：暴风雨天气或气压较低时，也会使这类药物的毒性增强。23时间药理学研究生教材六、抗癌治疗

目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生；疗效不减。

晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。24时间药理学研究生教材七、治疗哮喘

氨茶碱的治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低。

八、治疗缺铁性贫血

葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂，20时服用最佳，吸收率比8时高，疗效延长3~4倍。25时间药理学研究生教材九、治疗胃溃疡1、西米替丁(H2受体阻断剂)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)。2、奥美拉唑(质子泵抑制剂)：有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。26时间药理学研究生教材生物节律超昼夜节律(Ultradianrhythms)昼夜节律(Circadianrhythms)周节律(Circaseptanrhythms)月节律(Circamensualrhythms)年节律(Circannualrhythms)27时间药理学研究生教材常见的昼夜节律

睡眠—觉醒体温、血压和心率单胺类递质和血液，尿液、唾液成分内分泌免疫和酶活性

28时间药理学研究生教材昼夜节律对药物体内过程的影响

1、机体节律性对药物吸收的影响2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响3、机体节律性对药物代谢的影响4、机体节律性对药物排泄的影响5、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响29时间药理学研究生教材昼夜节律对药物体内过程的影响30时间药理学研究生教材时间药理学Chronopharmacology

研究药物的体内过程和药物效应与机体生物周期相互关系的一门学科。31时间药理学研究生教材

时间药动学

(chronopharcokinetics)

研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化，根据已阐明昼夜节律，考虑更合理的用药方法，提高疗效，减少不良反应。32时间药理学研究生教材研究时间药动学的意义：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。33时间药理学研究生教材吲哚美辛早晨7点服药：血药峰浓度比其他时间服药高20%晚上7点服药：血药峰浓度比其他时间服药低20%AUC相似合理给药方法：晚上酌量增加剂量34时间药理学研究生教材阿司匹林早晨给药：达峰时间及排泄时间最长晚上给药：达峰时间及排泄时间最短关节炎疼痛多发早晨合理给药方法：早晨剂量增加、服药间隔时间延长；晚上剂量减少、夜间加服一次35时间药理学研究生教材

时间药效学(chronopharmacodynamics)研究机体对药物的效应，包括作用与不良反应及其所呈现周期性的节律变化36时间药理学研究生教材利多卡因

早晨7点：局麻作用维持20min下午3点：局麻作用维持50min37时间药理学研究生教材时间治疗学（chronotherapy）

是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。38时间药理学研究生教材高血压病时间药理学

研究进展39时间药理学研究生教材血压的昼夜节律性动态血压波动曲线(ABPM)呈双峰

8:00～9:00主峰

17:00～18:00次峰

2:00～3:00低谷夜间血压变化：夜间血压均值比白天下降>10mmHg时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型晨间血压变化：晨间血压高峰(晨峰)分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型40时间药理学研究生教材1、2级高血压病（EH）与此变化相似,但血压较高,波幅较大(166～111/114～70mmHg),同时双峰顺延1～2h(分别为11:00、19:00)3级、老年EH及伴靶器官损害（TOD）者则昼夜波幅减小甚至消失。41时间药理学研究生教材血压昼夜波动与靶器官损害

靶器官损害的发生及程度与24小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低有关,并以收缩压变异性增大为著42时间药理学研究生教材脑血管障碍国内脑血管障碍明显高于心血管疾病非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH居多对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加43时间药理学研究生教材脑梗死和脑出血的发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08:00-10:00或10:00-12:00脑出血在我国高发于08:33-10:57脑血栓高发于01:00-05:00对脑梗死者,血压波动模式因病因、部位和发病时间不同而异44时间药理学研究生教材心血管并发症夜间平均血压尤其是收缩压升高及夜降率与左室肥厚(LVH)高度相关白天收缩压变异性增大对EH伴LVH者与心脑血管并发症的好发时间相一致，心肌缺血发作和急性心血管疾病患者高发于06:00-12:0045时间药理学研究生教材肾损伤夜间降压减少与肾损害的进展和预后密切相关,但夜降过度时蛋白尿程度加重EH伴糖尿病者蛋白尿的增加多见于非杓型46时间药理学研究生教材时间药理学在高血压病药物治疗中的应用治疗目标：减少靶器官损伤即24h内持续稳定的降压衡量指标：降压谷峰值比率(降压T/P)、平均降压幅度(含24h、白昼和夜间)及动态血压监测T/P>50%、<66%47时间药理学研究生教材

轻中度高血压,为减免靶器官损害以恢复血压生理节律为目的可望改善其预后重度特别是老年高血压,以恢复血压昼夜节律为目的的血压夜降过度则加速缺血性靶器官损伤,为此选用β部分激动剂、中枢性抗交感药或长效钙拮抗剂(CaA)且令血压徐缓下降为妥48时间药理学研究生教材非杓型宜选长效制剂如ACEI晨间给药杓型宜选长效β阻滞剂与长效CaA每日一次或中短效制剂每日2次于07:00和15:00给药遏制晨峰宜选长效CaA、长效β阻滞剂或ACEI及拉贝洛尔49时间药理学研究生教材国内推荐中短效制剂分别于7:00和15:00应用长效制剂宜在晨起前服用夜晚血压自然逐渐降低,轻度高血压切忌睡前服药,以免诱发血栓,中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/350时间药理学研究生教材夜间是血压波动的低谷阶段,突然唤醒患者会使血压骤升,夜间起床应先清醒片刻,然后缓慢坐起,再下床站立,防止发生脑供血不足而晕倒摔伤51时间药理学研究生教材药物应用一、钙拮抗剂:1、分类：（1）苯烷胺类,以维拉帕米(verapamil)为代表,(2)苯并硫氮杂卓类,以硫氮卓酮为代表.(3)二氢吡啶类,硝苯地平为代表52时间药理学研究生教材药物特点

（1）第一代短效CCB预测性低,达峰时间短,作用持续时间短（2）第二代生物利用度较低,谷峰血浆浓度波动大,作用的突然消失而导致可能的疗效快速消失,临床效应仍不一定.（3）第三代长效制剂其分子结构本身作用持续时间长,疗效不受胃肠功能和食物的影响,53时间药理学研究生教材服药时间

氨氯地平：第三代长效制剂08:00硝苯地平控释片(Nifedipine-CR,拜新同,30mg)08:00非洛地平缓释片(Felodipine2SR,波依定,5mg)07:00尼索地平(Nisoldipine,10mg)清晨尼群地平(Nitrendipine,10mg)06:0054时间药理学研究生教材α/β受体阻断剂

β-受体阻断剂会增加胰岛素抵抗,掩盖低血糖,并易引起心动过缓,对生活质量有一些影响α1受体阻断剂长期服用可对脂质代谢产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可改善组织对胰岛素的敏感性55时间药理学研究生教材服药时间

普萘洛尔(Propranolol,心得安,10mg)于08:00或14：00比索洛尔(Bisoprolol,5mg)清晨卡维地洛(Carvedilol,10mg)08:0056时间药理学研究生教材肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药

1、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)ACEⅠ降血压而不引起心率增加,逆转血管壁,心脏的不良重塑对糖,脂代谢无不良作用预防或逆转肾小球基底膜的糖化,有效延缓肾脏病进程,改善预后57时间药理学研究生教材服用时间

卡托普利(Captopril,25mg)12.5～25mg分别07:00和15:00应用赖诺普利(Lisinopril,10mg)10～40mg/d于早餐后，适用于非杓型福辛普利(Fosinopril,10mg)08:0058时间药理学研究生教材血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

引起血尿酸一过性排出增加导致血钾上升进入临床时间较短价格较为昂贵.

59时间药理学研究生教材抗肿瘤药物的时间药理学

研究进展60时间药理学研究生教材缓慢生长和分化良好的肿瘤一般仍维持近似24h的昼夜节律,但振幅和时相有所改变,而处于快速增殖或病情进展迅速的肿瘤则表现为以12h甚至8h为周期的超昼夜节律61时间药理学研究生教材不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案62时间药理学研究生教材具有时间药理学特点的抗肿瘤药一：抗代谢类抗肿瘤药5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-Fu)

氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)

氟脱氧尿(嘧啶核)苷(Fluorodeoxyuridine,FUDR)阿糖胞苷(Arabinosylcytosine,Ara-C)6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)上述药物的耐受性在傍晚或夜间睡眠期最佳63时间药理学研究生教材5-Fu治疗膀胱癌，流速峰值定在04:00时,可耐受较高剂量而毒性较低药动学的研究发现,MTX对小鼠及大鼠的毒性在光照期较强,血药浓度曲线下面积(AUC)大且清除率较低,而在黑暗期则相反;另有研究发现,MTX在06:00时给药毒性最大,24:00时给药毒性最小,但24:00时给药效应也最小给予大鼠静脉注射Ara-C的研究发现,相同剂量的Ara-C,在睡眠时相给药毒性最小,而在活动中期给药毒性最大64时间药理学研究生教材抗生素类抗肿瘤药阿霉素(Adriamycin,ADM)柔红霉素(RudomycinDaunomycin,DNM)博来霉素(Bleomycin,BLM)65时间药理学研究生教材阿霉素在早晨给药毒性较低而疗效更高柔红霉素对小鼠的毒性具有显著的昼夜节律,且药物剂量不同,会引起毒性的昼夜节律位相改变66时间药理学研究生教材植物药类抗肿瘤药长春瑞宾(Vinorelbine,NVB)依托泊苷(Etoposide,VP-16)多西紫杉醇(Docetaxel)三尖杉酯碱(Harringtomine,HRT)67时间药理学研究生教材长春瑞宾19:00时毒性为最低,7:00时毒性为最高依托泊苷的研究发现,用药的血药浓度在09:00时要显著高于21:00时多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在07:00时组,而最大毒性则出现在19:00时组三尖杉酯碱在明期用药,大鼠白细胞下降74.1%,而暗期仅下降23.4%,而小鼠急性死亡率在暗期较高68时间药理学研究生教材烷化剂类抗肿瘤药具有时间药理学用药特点的烷化剂类抗肿瘤药的报道不多环磷酰胺(Cytoxan,CTX)的动物实验研究发现,小鼠存活率在06:00、24:00时给药为最高,而在18:00时给药最低69时间药理学研究生教材其它抗肿瘤药顺铂(Cisdichlorodiamineplatinum,CDDP)卡铂(Carboplatin,CBP)草酸铂(Oxaliplatin,JM-216)

上述铂类化合物在下午及傍晚给药最为安全有效70时间药理学研究生教材抗肿瘤药昼夜节律性的相关机制抗肿瘤药的药效和毒性的昼夜节律性和血浆的时间药动学有关肿瘤组织昼夜节律的改变部分与物质代谢、细胞周期调节相关的酶可能与抗肿瘤药昼夜节律性有关节律基因71时间药理学研究生教材昼夜节律相关酶二氢嘧啶脱氢酶(Dehydropyrimidinedehydrogenase)

脱氧胸腺嘧啶核苷脱氢酶(Deoxythymidinedehydrogenase)二氢叶酸还原酶(Dihydrofolatereductase)拓扑异构酶Ⅰ(TopoisomeraseⅠ)

O6-烷基鸟嘌呤甲基转移酶(O6-Alkylguaninemethyltransferase)72时间药理学研究生教材糖尿病治疗的时间药理学

研究进展73时间药理学研究生教材糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,糖耐量试验也呈昼夜节律性机体对胰岛素及降糖药物的敏感性,无论对健康人或糖尿病人都有昼夜节律性（早上时5～9时对胰岛素最敏感）凌晨3:00

时血糖最低,最高血糖为午后13:00

时或14:00时74时间药理学研究生教材糖尿病相关病理节律的研究临床应用胰岛素治疗DM的个体化方案,其确立的依据是患者血糖波动的节律性特征正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰,早期分泌高峰(第一相)出现在头10分钟,随后迅速下降,在约90分钟后出现第二个高峰,胰岛素分泌率持续增长,达平顶后维持一段时间2型糖尿病患者胰岛素分泌反应缺陷75时间药理学研究生教材DM的择时治疗根据DM的生物节律选择用药,调整因疾病而致的节律紊乱,使其恢复到正常的生理节律状态DM病人最需要胰岛素的时间在清晨(5～9时),为了降低午餐前高血糖,应增加早上7时的胰岛素用量上午10时左右血糖监测可作为修改治疗方案的依据76时间药理学研究生教材DM时间治疗存在的问题DM的病理节律特征,在临床还存在个体差异性,如何确定患者的节律形态并据此择时给药病理节律或节律紊乱的机制尚未完全弄清;临床常用的抗DM药物是如何影响DM相关病理节律的,并据此确定最佳的给药方案;药物的时-效特点与生物节律的相关性,如何将二者结合起来应用于临床78时间药理学研究生教材镇痛药时间药理学

研究进展79时间药理学研究生教材疼痛反应的时间节律性早在19世纪,人类就已发现疼痛反应具有昼夜节律性Grabfield(1913)首先证实,人的疼痛反应具昼夜节律性人类对疼痛敏感性的峰值在暗期左右胆绞痛、偏头痛、顽固性痛的峰值在夜晚,而类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨,骨性膝关节痛的峰值在下午80时间药理学研究生教材疼痛介质的时间节律性内啡肽、脑啡肽等是内源性的镇痛物质，都有昼夜节律性变化调节疼痛的生物钟,它可能独立于内分泌系统之外松果体分泌的褪黑激素81时间药理学研究生教材镇痛药的时间药理学病人对吗啡的需求量峰值在09:00,谷值在03:00美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律曲马多对小鼠的急性毒性作用峰值在暗中期；镇痛作用在暗后期度冷丁早晨6:00时肌注,比晚上18:00～23:00时肌注的药物吸收率高出315倍82时间药理学研究生教材治疗消化性溃疡的药物服用时间选择饭前服:胃动力药吗丁啉、胃复安及西沙必利等（均不宜与阿托