全国乙肝流行现状和成人免疫稿

全国乙肝流行现状和成人免疫稿第1页/共89页全球及我国的乙肝流行概况乙型肝炎的流行病学乙肝病原学及其危害我国乙肝的免疫预防关于成人乙肝的免疫预防2第2页/共89页乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎(ViralHepatitisB,乙肝)是由乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus,HBV）引起的、以肝脏为靶器官、并可引起多种器官损害的、主要经血传播的传染病。乙肝的传染源主要是急性和慢性乙肝病人及HBsAg/HBV携带者。主要传播途径有母婴传播、血液传播和性传播。未免疫/未感染人群对HBV普遍易感。第3页/共89页

一、全球及我国的乙肝流行概况

第4页/共89页2002年中国前10位传染病死亡数病毒性肝炎

结核病腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热658185500181454595159422583415406453420329773137114369

2002年中国卫生统计报告

12345678910传染病每年死亡数第5页/共89页全世界前10位传染病死亡数(2000)疾病1.下呼吸道感染2.艾滋病3.腹泻病4.结核病5.疟疾6.麻疹7.乙型肝炎8.百日咳9.新生儿破伤风10.肠道寄生虫病每年死亡数

~350万

~300万

~220万

~200万

~100-300万

~88.8万

~75万

~35.5万

~30万

~13.5万来源:CDC,WHO,UNICEF,UNAIDS第6页/共89页乙肝病毒感染呈全球性分布全球60亿人口20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者3.85亿，占全球人口6%，其中亚洲占2/3，中国占1/325%~40%最终将死于肝硬化或肝癌KewMC.Viralhepatitis&liverdisease,2004每年因乙肝相关死亡75万例！第7页/共89页乙型肝炎的流行情况世界中国20亿6.9亿3.5亿1.2亿75万28万曾受到HBV感染的人数慢性乙肝病毒携带者人数死于HBV感染引起的疾病人数王晓军,等.疾病检测.2004;19(8):290-292我国是HBV感染高流行区，面临HBV感染的严重威胁。第8页/共89页我国乙肝的血清流行概况

我国1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率为9.75%(约1.2亿)，人群HBV总感染率为57.63%。2004年用2002年营养调查血清HBsAg携带率检测结果为9.09％。2006年乙肝血清学流调结果：人群HBsAg携带率为7.18％（9300万），较1992年显著降低，1992年以后出生儿童降低更为显著。第9页/共89页全世界慢性HBV感染地域分布HBsAg地方性流行8%－高(占全世界人口45%)2%~7%－中(占全世界人口43%)<2%－低(占全世界人口<12%)第10页/共89页全球乙肝病毒流行状况11第11页/共89页二、乙型肝炎的流行病学

第12页/共89页乙肝传播及预防No

TransmissionofHBVFood&WaterBlood

BirthSexVaccination第13页/共89页HBV的水平传播：家庭内传播、血液传播、性传播北京市HBsAg的家庭聚集性研究在所调查的782户中，发现HBsAg阳性户126户，占总户数的16.11%。HBsAg阳性者在家庭之间分布差异有显著性。HBsAg阳性家庭聚集率为22.22%HBsAg阳性人数每户人口数1234567>7合计1234700013300489001582011201310011000100982521合计716572514421126第14页/共89页乙肝病毒感染年龄及预后15第15页/共89页全球大约25％的人口生活在乙肝高流行区；63％的人生活在中流行区；12％的人口生活在低流行区。高流行区：人群感染危险性>60％，主要通过母婴垂直传播和儿童时期水平传播。中流行区：人群感染危险性为20－60％，主要是婴儿时期和儿童时期水平传播。低流行区：人群感染危险性<20％，多发生在特定的高危成人的水平传播。乙肝的地区流行特征16第16页/共89页摘自《中国疫苗和免疫》2012.2第18卷第一期第17页/共89页JiangxiShaxiChongqingHeilongjiangJilinLiaoningInnerMongoliaBeijingTianjinHebeiShandongJiangsuShanghaiZhejiangTaiwanFujianGuangdongHainanGuaangxiYunnanGuizhouSichuanTibetXinjiangQinghaiGansu

NingxiaShanxiHenanHubeiHunanAnhuiJiangxiShaxiChongqingHeilongjiangJilinLiaoningInnerMongoliaBeijingTianjinHebeiShandongJiangsuShanghaiZhejiangTaiwanFujianGuangdongHainanGuaangxiYunnanGuizhouSichuanTibetXinjiangQinghaiGansu

NingxiaShanxiHenanHubeiHunanAnhuiHBsAg流行率9%4~6%7~8%1992~1995年全国流行病学调查2002年全国流行病学调查我国1992~1995、2002年一般人群HBsAg流行率比较1992~19952002HBsAg+(%)

No.(x106)9.79.09120.6118.2年份第18页/共89页一般人群血清HBsAg流行率年龄分布比较(2002年与1992-1995年)中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59梁晓峰,等.中华流行病学杂志,2005,26:655-658024

6810123.11*4.837.099.179.689.0810.248.777.455.089.6710.2211.2710.351992-1995年2002年3～岁人群*1~5~10~15~20~30~40~50~60~70~岁HBsAg流行率（％）第19页/共89页1990～2008年我国病毒性肝炎报告发病率及乙肝构成比的变化趋势第20页/共89页我国不同年龄乙肝表面抗原携带率<5岁儿童HBsAg阳性率较低6-15岁儿童HBsAg阳性率上升快成人HBsAg阳性率较高21第21页/共89页22分年龄报告乙肝病例的分型2008年传染病大疫情系统年龄第22页/共89页三、乙型肝炎的病原学及其危害（一）形态与结构1．HBV的形态●直径42nm，球形颗粒●外层为病毒的包膜，由7nm脂蛋白膜组成，由HBsAg构成。●内核为HBV的核壳体，直径27nm，为病毒的核心，●核心内含有HBV的双股环状DNA和DNA聚合酶（HBVDNA-P）●衣壳蛋白构成HBV核心抗原（HBcAg）和HBV的e抗原（HBeAg）。第23页/共89页第24页/共89页乙肝患者有多少全国9300万携带者，按照25－30％为慢性乙肝估算，有2500－3000万人。按照文献调查700/10万估算，全国有1000万人患乙肝。按照年报告117万乙肝病例，其中90％为慢性，每年有105万慢性乙肝就诊。按照患病率158.25/10万～1413.6/10万估算，我国慢性患者在200万～2000万之间。第25页/共89页慢性乙肝是严重的进行性疾病每年有9%以上的慢性乙肝患者进展为肝硬化每年有5%以上的肝硬化患者进展为肝癌每年有28万人死于乙肝相关疾病第26页/共89页全国2005～08年乙肝报告发病率年龄分布报告发病率（1/10万）第27页/共89页我国乙肝报告发病性别分布

（2008年）第28页/共89页29六省儿童乙肝疫苗免疫效果调查地区检测人数HBsAg抗-HBs抗-HBc阳性（%）阳性（%）阳性（%）黑龙江(龙江)44061.434979.381.8湖南(桃江)51491.836370.6285.4安徽(无为)42240.927264.5143.3广东(电白)420163.828066.7276.4云南(宁蒗)415276.516840.56214.9新疆(库车)42840.913932.5133.0合计2639662.5156059.11435.4张宁静,等.2004年全国计划免疫审评不同免疫覆盖率县的儿童乙型肝炎疫苗接种及乙型肝炎病毒血清学标志物的调查,中国计划免疫,2007,13(4):324-327.第29页/共89页30

10696名大学生HBsAg和抗-HBs检测结果

年度体检人数

HBsAg抗－HBs五项阳性人数％阳性人数％阴性人数％200436292216.09*138638.19**202255.72***200536601784.86147140.19200654.81200634071975.78139640.97181453.24合计106965965.57425339.76584254.62李为群,长春大学2004～2006年新生乙型肝炎病毒感染现状调查,中国疫苗和免疫,2008,14(4):329-331.第30页/共89页乙肝病例发病危险因素分析

（乙肝监测试点，2006年）31第31页/共89页我国慢性乙肝的疾病负担分析32第32页/共89页慢性HBV感染慢性乙型肝炎2.1%/年代偿性肝硬化失代偿性肝硬化非活动携带状态肝癌死亡<1.0%2-3%7-8%70-86%/5年20-50%<0.2%3-5%/年3-16%/5年(Ⅰ)YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181中华医学会肝病学分会.感染病分会慢性乙型肝炎防治指南50%/5年70%/10年0-2%/5年14-20%/5年第33页/共89页我国HBV感染高危人群医务人员经常接触血液标本的检验\科研人员托幼机构工作人员器官移植患者经常输血或血液制品的患者免疫功能低下者易发生外伤者HBsAg携带者/乙肝患者家庭成员男性同性恋或有多个性伴者静脉内注射毒品者34第34页/共89页小结全人群乙肝表面抗原携带率7.18%，约9300万人。按照WHO的流行区划分标准，属于中流行区.全国年报告病例数100万例以上，报告发病率高达80/10万，以慢性乙肝为主，急性乙肝的报告发病率6/10万。乙肝主要在成人高危人群中传播。慢性乙肝患者多，疾病负担较重,并且一部分可能发展成肝硬化/肝癌.35第35页/共89页

四、乙肝的免疫预防

第36页/共89页WHO控制乙肝的主张免疫预防是乙肝防控的关键措施;乙肝免疫的目的是预防慢性乙肝病毒感染，策略包括：新生儿常规免疫大年龄儿童、青少年免疫成人的高危人群免疫.37第37页/共89页目前已投入市场的CHO表达

重组乙肝疫苗据现有文献报道，全球有10几个国家生产CHO表达重组乙肝疫苗并广泛应用于多个国家。CHO表达的乙肝疫苗占据了欧洲市场（法国巴斯德研究所GenHevacB、以色列Bio-TechnologyGeneral公司的Bio-Hep-B、瑞士的Hepreeombe，英国Hepagene，加拿大Betagen等）。中国CHO乙肝疫苗已于1992年正式生产并广泛应用。国外CHO乙肝疫苗大都带有preS抗原（特别适用于无或低应答者及需要快速保护的高危人群），而国内疫苗仅含S抗原。在现有的安全性记载中，CHO表达的产物的安全性很好。在已批准进入临床或生产的动物细胞表达的乙肝疫苗的使用中，没有发现严重的副反应。第38页/共89页发展现状与趋势哺乳动物细胞已成为生物技术药物最重要的表达或生产系统，这种局面仍将持续并且其所占比例有逐年扩大趋势。从2000年以后FDA批准的生物技术药物来看，哺乳动物细胞表达系统更受到FDA和各大制药公司的重视。FDA在2000年-2004年批准的创新生物技术药物，用酵母表达的有2种，用大肠杆菌表达的产品只有4种，而通过动物细胞(主要为CHO细胞）培养生产的生物技术产品则有22种。第39页/共89页发展现状与趋势美欧国家之所以在生物制药领域遥遥领先，最主要的原因就是其哺乳动物细胞表达和生产的产品是其生物制药的主力军，我国生物制药与欧美国家的主要差距就是哺乳动物细胞表达的产品寥寥无几（大肠杆菌表达的产品占绝对统治地位，已批准上市的生物技术药物中哺乳动物细胞表达的产品只有EPO、乙肝疫苗等少数几种）。中国部分专家对CHO认识与限制(?)第40页/共89页我国乙肝控制策略普及乙肝疫苗预防接种—新生儿、儿童—成人高危人群控制乙肝病毒传播—《传染病防治法》和《献血法》—加强对介入性医疗器械的管理—使用一次性注射器具依法加强准入和监管，规范诊疗服务行为建立健全乙肝监测系统加强宣传教育，增强全民乙肝防治意识加强卫生监督执法41第41页/共89页我国乙肝疫苗免疫历程1992年：新生儿HepB纳入儿童计划免疫管理2002年：新生儿HepB纳入儿童计划免疫2005年：新生儿全部免费接种2006年：发布《2006～2010年全国乙肝防治规划》，明确我国HepB接种对象：主要是新生儿；其次为幼儿和高危人群2009年：15岁以下儿童乙肝2010年：孕产妇筛查，HBIG？2011年：成人重点人群免疫42第42页/共89页432006—2010年全国乙型病毒性肝炎

防治规划总体目标采取免疫预防为主、防治兼顾的综合措施，优先保护新生儿和重点人群，有效遏制乙肝的高流行状态;至2010年使我国人群乙肝发病率和乙肝表面抗原携带率有显著下降;降低由乙肝引发的肝硬化和肝癌的死亡率.第43页/共89页

关于成人乙肝的免疫预防第44页/共89页中国成人乙型肝炎免疫预防技术指南中华预防医学会中国疾病预防控制中心免疫规划中心2012第45页/共89页20ug重组乙肝疫苗（CHO细胞)快速阳转大于95%的接种者可获得血清学保护持久的保护作用对低无应答有效三年有效期不含硫柳汞，使用更安全《预防接种工作规范》中唯一指定用于母婴阻断第46页/共89页关注成人接种HBsAg携带率和传播方式转变HBsAg携带率：1-4岁＜1%，5-14岁为2.42%；成人8%以上传播方式：20世纪以母婴传播为主（占我国HBV传播方式约40%-60%）；现在HBV水平传播较为突出尽管全国＜15岁儿童HBsAg携带率明显下降，但成人HBsAg携带率仍然很高，对成人中高危人群实施预防接种是降低HBV感染率和发病率，减少疾病负担的重要策略。第47页/共89页

接种对象

所有未接种或者未全程接种乙肝疫苗或接种史不详的18岁以上成人，及所有自愿接种乙肝疫苗的18岁以上成人。高风险人群：存在性暴露感染风险的人群：MSM、多性伴者、性伴为HBsAg阳性者及性传播疾病患者。存在职业暴露风险的人群：如医学院校学生、接触血液的医务工作者、救援（公安、司法、消防、应急救灾等）人员及福利院、残障机构和托幼机构等工作人员。存在经皮肤和黏膜暴露血液风险的人群：包括IDUs、HBsAg携带者或乙肝患者的家庭成员、易发生外伤者、血液透析者及器官移植者。其他人群：如其他慢性肝病患者、HBV高发区的居住者及旅行者、免疫缺陷或免疫低下者、HIV阳性者等。第48页/共89页免疫程序乙肝疫苗全程需接种，免疫程序为0-1-6个月。接种前不需进行血清学筛查。坚持“知情同意，自愿接种”原则。第49页/共89页暴露前预防接种

从未接种／未全程接种或接种史不详者：对于成人从未接种者／未全程接种或接种史不详者，建议接种20μｇ乙肝疫苗。高危人群：对包括在职医疗卫生人员，高校大学生（特别是医学院校学生），救援人员，接受血液透析、输血和器官移植者，HBV感染者的配偶（性伴），IDUs，同性恋及性工作者等高危人群，按程序接种３针20μｇ乙肝疫苗。对于血液透析和器官移植者，可按照“0-1-2-6”程序，接种60μｇ乙肝疫苗。第50页/共89页意外暴露后的预防接种及时注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）对机体进行应急（３～６个月）保护。与乙肝疫苗联合应用。暴露后预防接种有效性的主要决定因素是早期首剂疫苗接种。应尽早接种第１针20μｇ乙肝疫苗，同时于不同部位注射HBIG200～400IU，并于１和６个月后分别接种第２和第３针乙肝疫苗。研究表明，暴露时间与HBIG和首剂疫苗接种的时间间隔越长，预防的有效性越差。第51页/共89页接种后无应答者的处理少数由于免疫功能低下或其他原因对疫苗接种无应答（抗－HBs＜10mIU／ml）者，建议增加接种剂量和接种次数：即对３针免疫程序无应答者可再接种３针，并于第２次接种３针乙肝疫苗后１～２个月检测血清中抗－HBs，如仍无应答，可接种１针60μｇ乙肝疫苗。第52页/共89页53今后控制乙肝的方向充分发挥免疫预防为主的策略针对重点人群提高免疫覆盖率健康教育，改变危险行为正规临床抗病毒治疗加强医源性感染的控制做好疾病监测以实验室为基础监测危险因素对防治效果进行血清流行病学评价安全性、效果持久性第53页/共89页世界慢性HBV感染流行形式高流行区(8%):

占全球45%人口;一生中感染危险性>60%;幼儿感染常见。中流行区(2%~7%):

占全球43%人口;一生中感染危险性20%~60%;各年龄人群均可感染。低流行区(<2%):

占全球12%人口;一生中感染危险性<20%;感染多发生于成年人群。第54页/共89页HBsAg携带者流行地区HBsAg（%）国家和地区低流行地区0.2-0.5西欧、北美、中美和南美、澳大利亚中流行地区2-7东欧、日本、地中海地区、西南亚和前苏联高流行地区8-20中国、东南亚、热带非洲和南美部分地区第55页/共89页乙型肝炎病毒(HBV)在我国

流行情况

我国1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg流行率为9.75%(约1.2亿)，人群HBV总感染率为57.63%。世界卫生组织报告在全球死于乙肝的病例中，1/3发生在中国(每年约28万)。第56页/共89页资料来源：全国法定报告传染病疫情资料全国病毒性肝炎年报告发病率变化趋势乙肝甲肝第57页/共89页病毒性肝炎中各型肝炎构成比资料来源：全国法定报告传染病疫情资料第58页/共89页乙肝报告发病率上升的原因乙肝病例报告中存在诸多问题

-重报、漏报、错报等

-临床表现复杂

-诊断试剂问题

-报告标准的执行存在差异成人乙肝发病未得到有效控制第59页/共89页全国2005年以省为单位乙型肝炎发病图

（1/10万）第60页/共89页2005年乙肝报告发病情况甲、乙类法定报告传染病4428548例（338.7/10万)病毒性肝炎1195355例(91.42/10万)占传染病的27%乙肝982297例(75.12/10万)占病毒性肝炎的82%第61页/共89页2005年全国乙肝年龄别发病率资料来源：2005年全国法定报告传染病疫情资料发病率(/10）万年龄第62页/共89页医务人员、经常接触血液的人员，托幼机构工作人员，易发生外伤者；器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者和用免疫抑制剂病人、慢性肝病、血透析病人；HBsAg携带者的家庭成员，男性同性恋或有多个性伴侣者，静脉注射毒品者，等。《指南》中明确高危人群包括：第63页/共89页乙肝高危人群：集体生活的年轻人群居生活的庞大群体，乱用牙刷、剃须刀容易传染乙肝性活跃期，容易通过性传播渠道传播乙肝由于绝大多数未接种过乙肝疫苗，而成为空白人群。第64页/共89页接种HBV疫苗后免疫应答高应答：100OmIU/ml中应答：100_999mIU/ml低应答：10~99mIU/ML无应答：<10mIU/ml第65页/共89页第66页/共89页20g与10gHBV疫苗接种成人后免疫效果比较CrovariDahl-HanseRenzulliTreadwellPoovorawanChiaramonte接种人数年龄(岁)保护率(%)GMT(mIU/mL)20g*10g10g20g*8313924139232050719.921~6220~5039~7018~2216~4096.0100.098.391.097.999.693.3100.093.185.097.199.210982943150188404774226011013729111034027053569*Engerix-BHBV疫苗第67页/共89页接种10g和20g乙型肝炎疫苗组抗-HBsGMT比较20g疫苗组，n=25110g疫苗组，n=25650000400003000020000100000GMT(mIU/ml)P>0.05P<0.05P<0.001男性(<20岁)女性(<20岁)女性(20-24岁)男性(20-24岁)男性(24岁)女性(24岁)女性(总)男性(总)男性＋女性接种程序为0、1、6个月ChiaramonteM,etal.Vaccine,1996,14:135-137第68页/共89页乙型肝炎疫苗抗原含量和免疫记忆的长期存在密切相关18.BanatvalaJ,VanDammeP,OehenS.LifelongprotectionagainsthepatitisB:Theroleofvaccineimmunogenicityinimmunememory.Vaccine2000;19(7-8):887-885第69页/共89页高抗原含量儿童乙型肝炎疫苗，

提供更长久的保护，至少持续15年

在婴儿和青少年中，接种安在时™后，获得的保护性抗体滴度（>10mIU/ml）可持续10-12年2000年欧洲共识声明，接种乙型肝炎疫苗后可产生免疫记忆，至少可维持15年

AreboosterimmunisationsneededforlifelonghepatitisBimmunity?EuropeanConsensusGrouponHepatitisBImmunity.EuropeanconsensusgrouponhepatitisBimmunity.Lancet2000;355(9203):561-565PoovorawanY,SanpavatS,TheamboonlersA,SafaryA.Long-termfollow-up(11-13years)ofhigh-riskneonatesvaccinatedagainsthepatitisB.AntiviralTherapy2000;5(Suppl.1):24第70页/共89页Source:NNDSS02468101214196719701973197619791982198519881991199419972000感染人数/10万人群疫苗上市孕妇筛检HBsAg职业安全与健康管理局法规实施卫生工作人员中发病率下降静脉药瘾者中发病率下降婴儿接种计划实施美国对新生儿以外人群接种仍有意义1966-2000年第71页/共89页对乙肝疫苗无应答者的处理再接种三针乙肝疫苗，加大剂量或更换疫苗品种按常规0、1、6程序接种于第二次3针乙肝疫苗后1~2个月检测抗-HBs第72页/共89页成人无应答和低应答者的加强免疫Bock报告39名低应答者和71名无应答者接种3针20gEngerix-B疫苗后免疫应答情况:接种第一针后:90.9%抗-HBs≥100mIU/mL

接种第二针后:39名低应答者抗-HBs均

≥100mIU/mL

接种第三针后:无应答和低应答者的抗-HBs

均≥100mIU/mL第73页/共89页212146464858557937750204060801001个月2个月3个月7个月24个月3剂0-1-64剂0-1-2-6血透析患者对40g乙肝疫苗不同接种程序所产生的血清抗-HBs阳转率比较el-ReshaidK,etal.Vaccine,1994,12:223-234抗-HBs阳转率(%)第74页/共89页意外暴露后HBV预防如已接种过HBV疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，不用特殊处理如未接种过HBV疫苗，或虽接种过HBV疫苗，但抗-HBs＜10mIU/mL或抗-HBs水平不详立即注射HBIG200~400IU，并同时于不同部位接种一针HBV疫苗(20g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针(各20g)。暴露者情况处理意见第75页/共89页人群婴儿及11岁以下儿童11~19岁少年20岁以上成人血透析及其他高危人群Engerix-B(GSK)Dose(mL)10g(0.5)10g(0.5)20g(1.0)40g(2.0)**常规程序:0、1、6，三针；母亲HBsAg阳性者出生时接种HBIG；*血透析病人专用；**0、1、2、6，四针，每次于同一部位接种2mL。乙型肝炎疫苗的建议剂量第76页/共89页按0-1-2月快速免疫程序或0、7、21天的加速免疫程序均可快速产生免疫应答，但滴度相对较低，均需要在第12个月进行第四剂接种以获得长期保护。即按0-1-2-12程序接种3针20微克/ml效果更好。（2）乙肝疫苗的快速免疫程序第77页/共89页

三、重组20μg乙肝疫苗成人免疫效果比较

河南临床试验数据总结

第78页/共89页一、观察背景：2010版《