食品毒理学主题医学知识培训课件

食品毒理学主题医学知识惊人的畸形儿现在我国每年出生大约1500万婴儿其中畸形儿就有8~10万

1967年，世界卫生组织曾调查2000万新生儿每一万个新生儿中有83个畸形儿，即占0.83%，后经各国医生进一步调查核实，应为100个新生儿中有4~5个畸形儿，占4.5%。

2食品毒理学主题医学知识导致胎儿畸形的不良因素一、病毒感染二、化学致畸因素

三、母体本身因素

3食品毒理学主题医学知识风疹一、病毒感染流感水痘麻疹天花小儿麻痹腮腺炎肝炎单纯疱疹胎儿畸形

4食品毒理学主题医学知识病毒可通过3种方式使胎儿受到损害可引起早期流产侵入胎儿体内

感染胎儿

病毒直接感染精子或卵子通过胎盘或脐带血分娩时通过产道5食品毒理学主题医学知识三、母体本身因素

孕妇患病对胎儿的影响孕妇营养不良对胎儿的影响

孕妇吸烟，喝酒对胎儿的影响

甲状腺功能低下症糖尿病高血压、慢性肾炎心脏病先天不足

抵抗力弱

易患病

智力发育迟缓

容易引起流产、早产、甚至死胎

精子或卵子发生异常

胎儿智力低下或畸形

“胎儿酒精中毒综合征”

6食品毒理学主题医学知识外源化学物的致畸作用常见的致畸作用实验方法7食品毒理学主题医学知识生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。哺乳动物的生育繁殖过程8食品毒理学主题医学知识通常将胎儿发育分成三个时期：1.着床前期（妊娠4周以内）

2.胚胎器官形成期（妊娠4～10周）

3.胎儿期（妊娠11～12周）

9食品毒理学主题医学知识10食品毒理学主题医学知识胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成11食品毒理学主题医学知识胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成有丝分裂数量不断增加体积略有缩小12食品毒理学主题医学知识胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成细胞具有全能性13食品毒理学主题医学知识胚胎发育的过程是怎样的？受精卵卵裂期桑椹胚囊胚原肠胚组织、器官的分化，幼体的形成内细胞团→胎儿的各种组织滋养层细胞→胎膜和胎盘14食品毒理学主题医学知识着床孵化：囊胚进一步扩大，会导致透明带破裂，胚胎从中伸展出来的过程。15食品毒理学主题医学知识16食品毒理学主题医学知识致畸作用:环境因素干扰胚胎或胎儿生长发育过程，影响其正常发育，以致胎儿在出生时，具有形态结构异常(即先天畸形)的作用。由化学物引起的先天畸形称为化学致畸作用。化学致畸物:凡能通过母体干扰胚胎或胎儿正常发育，使其出生时具有畸形的化学物。17食品毒理学主题医学知识发育毒理学(developmentaltoxicology)

研究外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程的毒作用及其机理和危险度评价的一门分支学科。发育毒性(developmentaltoxicity)

外源性化学物对发育生物体从受精卵直到出生后性功能成熟整个发育过程产生的毒作用,包括胚胎毒性(embryonictoxicity)、胎儿毒性(fetaltoxicity)和行为致畸作用(behavioralteratogenesis)。具体表现为发育生物死亡、生长发育改变、行为功能缺陷或异常、形态结构异常(畸形)。18食品毒理学主题医学知识年份原因或受试因素先天异常190519211928193519371942194419401952195219591961X射线照射哺乳动物脂肪缺乏饮食人孕期接受X线照射VitA缺乏饮食孕期给予某些激素孕妇感染风疹病毒孕妇营养缺乏广岛、长崎原子弹辐射溴化钠孕妇服用氨基喋呤孕妇食用甲基汞污染鱼孕妇服用反应停出生动物发育异常出生动物发育异常小头围和智力迟钝出生猪眼缺陷和其它畸形啮齿动物性分化异常先天性白内障,耳聋,心脏病多种发育异常唐氏综合征(小头伴智力不全)出生后行为功能异常(大鼠)胎儿严重畸形流产先天性水俣病(小头,神经缺陷)导致“灾难”性事件致畸作用研究简史19食品毒理学主题医学知识先天畸形(congenitalmalformatin)

指胎儿出生后，整个身体或某一部分的外形或内脏具有解剖学上形态结构的异常。通常不包括显微镜下细微结构的异常,生化代谢性缺陷。单纯功能异常(如精神缺陷、智力缺陷),也不包括分娩过程中各种因素造成的缺陷。出生缺陷(birthdefect)指任何解剖学的和功能的异常。既包括形态结构的异常(大体的和细微的)，也包括功能、代谢、行为的异常。20食品毒理学主题医学知识先天愚型海豹肢畸形21食品毒理学主题医学知识先天畸形的危害先天畸形是导致婴幼儿死亡的重要原因之一。在我国婴幼儿死亡原因中，先天畸形占第二位，而在发达国家和我国的一些大城市已占首位。在人类疾病谱中，先天缺陷致寿命缩短分别是肿瘤和心血管病的8倍和5倍。先天畸形给家庭和社会带来沉重的精神压力和经济负担。22食品毒理学主题医学知识已知先天畸形的原因环境因素10％遗传因素20％病因未明70％

已知的动物致畸物约1500种，但已肯定的人类致畸物只有40余种23食品毒理学主题医学知识始发改变病理作用共同途径最终结局基因突变染色体异常干扰有丝分裂核酸完整性或功能改变前体或基质缺乏能源改变膜特异性改变膜通透性改变酶抑制细胞死亡过多或减少细胞间相互作用障碍生物合成减少细胞的迁移受阻组织的机械破碎细胞或细胞产物太少而影响局部形态发生或功能成熟生长与分化中的其它不平衡异常胚胎发育缺陷的形成机理24食品毒理学主题医学知识放射原子武器放射性碘放疗感染巨细胞病毒疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ细小病毒B-19风疹病毒梅毒弓形体水痘病毒委内瑞拉马脑炎病毒母体代谢失衡酒精中毒绒毛膜采样(60天前)地方性呆小病糖尿病叶酸缺乏高热苯丙酮尿症和Sjogren’s综合征风湿病和先天性心脏传导阻滞Virilizing肿瘤人类致畸物

肯定的人类致畸物(一)25食品毒理学主题医学知识药物和环境化学物氨基喋呤和氨甲喋呤雄性激素白消胺Captopril氯联(二)苯可卡因香豆素(抗凝剂)环磷酰胺己烯雌酚二苯基乙内酰脲Enalapriletretinate碘化物和甲状腺肿锂有机汞美赛唑和头皮缺陷羊膜腔内注射美蓝青霉胺13-顺式视黄酸四环素刹里多咪甲苯滥用3,5,5-三甲基-2,4-二氧恶烷唑丙戊酸人类致畸物

肯定的人类致畸物(二)26食品毒理学主题医学知识酰胺咪嗪香烟秋水仙素双硫仑(戒酒硫)维生素A(大剂量)铅普萘米东喹宁(自杀剂量)链霉素锌缺乏可能的人类致畸物27食品毒理学主题医学知识致畸物最常见的主要畸形表现反应停酒精己烯雌酚新双香豆素苯妥英(乙内酰脲)三甲双酮氨基喋呤和氨甲喋呤链霉素四环素短肢畸形，肢带发育不良，耳畸形生长迟缓，睑裂缩小，小头，智力低下阴道腺病，宫颈糜烂和宫颈嵴、阴道腺癌鼻软骨发育不良，CNS缺陷，先天性钙化性软骨发育不良生长迟缓，异常颅面容貌特征，小头畸形精神发育迟缓发育迟缓，V型眉，低耳，唇腭裂流产，脑积水，生长迟缓，精神发育迟缓耳聋或听力损害牙斑，齿釉质发育不良已确定的人类致畸物引起的畸形表现(一)28食品毒理学主题医学知识致畸物最常见的主要畸形表现电离辐射糖尿病碘缺乏苯丙酮尿症风疹病毒巨细胞病毒弓形体水痘流产，主要脏器畸形(18-36天接触)，脑过小和精神发育迟缓(8-15周接触)先天性心脏病，尾发育不良综合征甲状腺肿，精神发育迟缓，生长迟缓流产，小头畸形，精神发育迟缓耳聋，白内障，心脏缺陷生长迟缓，精神发育迟缓，听力损害脑积水，视觉消失，精神发育迟缓皮肤疤痕，肌肉萎缩，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现(二)29食品毒理学主题医学知识致畸物最常见的主要畸形表现锂(碳酸锂)吸烟抗甲状腺药物雄激素青霉胺甲基汞多氯联苯委内瑞拉马脑炎梅毒神经管缺陷流产，颅面畸形，神经管缺陷甲状腺机能减退，甲状腺肿女子男性化皮肤弹性组织改变大脑萎缩、癫痫、痉孪状态、精神发育迟缓生长迟缓、皮肤退(变)色脑组织破坏，白内障，胚胎死亡牙齿和骨骼发育异常，精神发育迟缓已确定的人类致畸物引起的畸形表现(三)30食品毒理学主题医学知识种属、种间差异的明显性致畸效应对胚胎所处阶段的依赖性剂量－反应关系的复杂性化学物致畸作用的毒理学特点31食品毒理学主题医学知识大鼠怀孕天数畸形率(％)眼脑腭泌尿生殖心和轴骨主动脉弓大鼠胚胎各器官致畸敏感期32食品毒理学主题医学知识化学致畸物的评价：致畸指数＝母体LD50/最小致畸量要确定对人的致畸性，必须经人群流行病学调查证实33食品毒理学主题医学知识1类

是指有充足证据确定人接触某种化合物质与子代的非遗传性出生缺陷有因果联系，即以确定在妊娠期间孕妇接触某种化学物与特有结构畸形发生率增高有明确肯定的关系。所需证据由正规和有效的流行病学研究提供致畸物的分类判断标准l类：已知对人类致畸的化学物质。2类：应当被认为对人确致畸作用的化学物。3类：依据现有资料不能分类的化学物质。

34食品毒理学主题医学知识2类

是指有足够证据可有力的推测人接触这类化合物质可引起子代非遗传性的出生缺陷，证据一般包括合理的动物实验及其它有关的资料。合理的动物(哺乳类)实验至少符合下列标准：（1）采用与人相应的接触途径（2）只在妊娠和／或器官发生时期接触化学物（3）在未发生明显的母体毒性情况下引起结构畸形（4）与对照组相比畸形发生率的增高有统计学意义，而畸形本身有生物学意义。35食品毒理学主题医学知识（5）使用的动物种属应有良好的历史背景数据，而且数据是得自同一实验室的同窝品系，通常选用的是大鼠和家兔。（6）每组的动物数足够（7）剂量或处理应能说明这种非罕见的缺陷的发生。（8）对胎仔畸形的评定和数据的评价应采用认可的实验室和统计学方法。“其它有关资料”是指发育毒理学研究、构效关系、行为致畸及体内外筛检试验等方面的资料。

3类

是指不符合上述1、2两类的化学物质36食品毒理学主题医学知识化学物致畸性的测试标准致畸试验(standardteratogenicitytest)实验动物：大鼠给药期限：妊娠第6－15天结果观察：母体毒性，出生前1天处死母鼠检查胚胎毒性和胎儿毒性化学致畸性的测定和评价37食品毒理学主题医学知识部位畸形头颅鼻眼耳腭颌和唇肢趾脊柱腹部尾肛门脑突出，露脑，颅脊柱裂，单纯性脑膜膨出单鼻孔，鼻孔扩张小眼，无眼，开眼，眼异位无耳，小耳，耳异位腭裂颌小，无颌，无口，唇裂短肢，畸形足多趾，少趾，缺趾，并趾脊柱膜膨出，脊柱骨缺失，脊柱侧凸脐疝短尾，卷尾，角形尾，螺旋尾，无尾肛门闭锁常见畸形及部位(外观畸形)38食品毒理学主题医学知识部位畸形颅顶骨枕骨颈椎骨胸骨肋骨腰椎四肢骨盘骨尾椎骨缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，骨化迟缓缺损，错位，骨化迟缓多肋，少肋，短肋，分叉肋，波状肋，融合肋缺失，分裂，变形多骨，缺失缺失缺失，椎弓不连续，融合常见畸形及部位(骨骼畸形)39食品毒理学主题医学知识部位畸形头口腔眼心血管气管食管肺肝肾子宫脑积水，脑室扩大短舌，分叉舌少眼，小眼，无眼右位心，室中隔缺损，单房室心，主动脉弓横位气管食管瘘肺倒位，少叶肝异位，少叶马蹄肾，肾积水，肾积水，肾缺失，肾异位子宫缺失常见畸形及部位(内脏畸形)40食品毒理学主题医学知识新药安全评价----生殖发育毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验----I段胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验----II段围产期毒性----III段41食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验试验目的

对雄性和雌性大鼠生育力的影响对雄性和雌性大鼠交配行为的影响对胚胎着床的影响对早期胚胎发育的影响42食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验试验动物大鼠，雄性8周龄，20只/组雌性10周龄，20只/组43食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验交配方法：雄性和雌性动物1:1合笼交配，次日晨通过阴道涂片或检查阴栓确定是否交配，交配当天确定为怀孕第0天。44食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验给药期限

雄性：交配前给药4周，交配期持续给药2周雌性：交配前给药2周，交配期持续给药2周，交配成功动物持续给药至怀孕第7天每天给药一次，给药途径同临床拟用给药途径45食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<10%

中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平

46食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验观察指标毒性临床征状和死亡体重变化摄食量雌性动物观察动情周期

47食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验处死解剖时间雄性动物在交配期结束后即可以处死解剖，也可以在整个试验结束后处死，但必须给药至处死前一天。雌性动物在怀孕第13~15天处死解剖48食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验雄性动物解剖体重睾丸和附睾重量精子检查（精子活动度、精子计数和精子畸形率）睾丸附睾病理学检查49食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验雌性动物解剖体重黄体数和着床数活胎、死胎和吸收胎数50食品毒理学主题医学知识生育力和早期胚胎发育毒性试验指标交配率＝交配成功动物数/合笼动物数怀孕率＝怀孕动物数/交配成功动物数授孕率＝使雌性动物怀孕的雄性动物数/交配成功动物数51食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验试验目的对胚胎胎仔的发育的影响是否具有致畸性52食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验试验动物孕鼠，至少20只/组孕兔,至少12只/组交配方法：雄性和雌性动物1:1或1:2交配53食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验给药期限怀孕第6～15天（大鼠）或怀孕第6～18天（兔），主要器官发生期内，每天给药一次或根据临床拟用给药方案给药途径同临床拟用给药途径（避免腹腔注射）54食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<10%

中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平55食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验观察指标毒性临床征状和死亡体重变化摄食量

56食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验终末解剖：怀孕第20天指标：黄体数和着床数活胎数、死胎数和吸收胎数怀孕子宫重胎盘总重57食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验胎仔评价胎仔性别胎仔体重胎仔外观检查（全部）胎仔内脏检查（1/2）胎仔骨骼检查（1/2）58食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验畸形：对生存有影响的永久性的结构改变在正常胚胎中的发生率极低变异：不影响生存永久或非永久性结构改变在正常胚胎中有一定的发生率59食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验60食品毒理学主题医学知识胚胎胎仔发育毒性和致畸性试验61食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验试验目的对晚期胚胎发育的影响对分娩过程的影响对仔鼠存活率的影响对母体哺育过程的影响对仔鼠生长发育的影响62食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验试验动物孕鼠，20只/组给药方式：同临床拟用给药途径给药期限：怀孕第15天～哺乳第21天63食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验剂量设置：三个给药组，一个对照组高剂量组：预期产生明显的毒性反应，但动物死亡<10%

中剂量组：介于高剂量和低剂量组之间低剂量组：无不良影响的剂量水平64食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验怀孕大鼠在怀孕第15天～哺乳第21天给药，自然分娩并哺育后代至断乳。然后每个剂量组每性别随即选取20只F1代动物饲养至断乳后12周，然后交配14天，怀孕动物在怀孕第13～15天处死解剖，记录怀孕和胚胎存活情况。65食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验观察指标毒性临床征状和死亡情况（亲代和F1代）孕鼠体重和F1代仔鼠体重摄食量（亲代和F1代）

66食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验发育指标，哺乳第4天开始观察：耳廓分离第一次观察到双侧耳廓分离的时间。切齿萌出第一次观察到两个上门牙萌出的时间。开眼第一次观察到双眼上下眼睑分离的时间。68食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验功能试验哺乳第1天－表面翻正反射

10秒钟内仔鼠从仰位回到正常体位的能力。2.哺乳第17天－空中翻正反射从离地面50厘米高度的地方仰位落下，能以正常体位着地的能力。3.哺乳第21天－抓握力抓握并悬挂于悬挂式金属杆的能力。

69食品毒理学主题医学知识围产期毒性试验4.哺乳第21天－瞳孔反