肝衰竭的内科治疗研究进展

关于肝衰竭的内科治疗研究进展第1页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝衰竭的内科治疗研究进展学术会学习资料供参考第2页，共50页，2023年，2月20日，星期五内容病毒因素的地位和抗病毒治疗HBV再激活相关肝衰竭的防治急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治抗感染预防和治疗脑水肿/脑病机制及其防治总结第3页，共50页，2023年，2月20日，星期五病毒因素和抗病毒治疗的应用第4页，共50页，2023年，2月20日，星期五HBV相关肝衰竭的

抗病毒治疗发展史：观念病毒无关论：病毒仅与肝炎急性期相关，“肝炎后肝硬化”指肝炎已结束病毒有关论：肯定病毒有关，但对疗效和不良反应仍持保留态度病毒主导论：肯定病毒在全过程起主导作用，强调早期和长期治疗第5页，共50页，2023年，2月20日，星期五核苷类治疗乙型重型肝炎之体会已证明治疗乙型重型肝炎有效近期应用可有效遏制重症化炎症过程远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑制/逆转肝纤维进程，降低癌变风险迄今以LAM经验最多，已扩展到ETV、LdT，ADV仅适用于缓慢进展者，安全性均高适应证可扩展到急性过程，病毒载量可酌情放宽疗程：长期不确定（急性感染者则可酌情缩短）第6页，共50页，2023年，2月20日，星期五HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史：

适应证的病毒载量要求HBVDNA≥106拷贝/mlHBVDNA≥105拷贝/ml中国指南：HBeAg（+）：HBVDNA≥105拷贝/mlHBeAg（-）：HBVDNA≥104拷贝/mlWYM：HBeAg（+）：HBVDNA≥104拷贝/mlHBeAg（-）：HBVDNA≥103拷贝/ml中国肝衰竭治疗指南：HBVDNA（+）Keefe：HBVDNA可测出（300拷贝/ml）AASLD急性肝衰竭指南：HBsAg（+）第7页，共50页，2023年，2月20日，星期五LAM/ADV耐药且不适于IFN者的处理体会当前处理方法

-LAM-R：LAM/LdT/ETV+ADV或ETV1mg-ADV-R：ETV/LAM/LdT（单用或加用）进一步发生耐药后对病情不利者

-LAM-R：ETV0.5~1mg+ADV（本人经验）

-ADV-R：ETV0.5mg+ADV（本人经验）今后可能选择

-TDF+LAM或TDF+ETC（Truvada）第8页，共50页，2023年，2月20日，星期五LAM/ADV耐药且不适于IFN者的处理体会当前处理方法

-LAM-R：LAM/LdT/ETV+ADV或ETV1mg-ADV-R：ETV/LAM/LdT（单用或加用）进一步发生耐药后对病情不利者

-LAM-R：ETV0.5~1mg+ADV（本人经验）

-ADV-R：ETV0.5mg+ADV（本人经验）今后可能选择

-TDF+LAM或TDF+ETC（Truvada）第9页，共50页，2023年，2月20日，星期五LAM+ADV交叉耐药的处理体会代偿者

-改用IFNα类

-停药后伺机再治疗

-改用TDF+ETC（中国无药）失代偿者

-ETV1mg+ADV20mg（本人经验）代偿和失代偿者

-Tα1可作为辅助用药第10页，共50页，2023年，2月20日，星期五

免疫抑制诱导性急性肝衰竭

（纤维淤胆性肝炎）

YaoW,etal.Hepatology,2006,43(2)：209-220HBV再激活相关肝衰竭的防治

第11页，共50页，2023年，2月20日，星期五免疫抑制感染者的抗HBV发展史HBsAg阳性，具有明显HBV复制HBsAg阳性，不一定要HBV复制任一HBVM阳性，不须HBV复制总体：条件放宽

-过去（被动治疗）：易因耐药而失败

-现在（主动预防）：避免耐药和缩短疗程第12页，共50页，2023年，2月20日，星期五表HBsAg阴性患者的HBV再激活情况报告人患者数发生肝炎的人数ALT峰值HBV相关肝炎的治疗HBV相关肝炎的结局Wands175正常值的2～5倍5支持疗法3缓解，2持续RSLok512未详细说明（但1例出现高胆红素血症，另1例出现肝衰竭；2例都恢复）2支持疗法9缓解Chen91未详细说明1支持疗法1持续RSDhedin374正常值的28～80倍4支持疗法3缓解，1持续RSSeth426167～2250U/L1支持疗法5拉米夫定5缓解，1顽固性淋巴瘤，死于MOFOnozawa147196～1460U/L6支持疗法1拉米夫定5缓解，2持续RSKnoll61正常值的7倍2支持疗法1拉米夫定1缓解，2持续RS

无预防性治疗

RS：血清学转换YaoW,etal.Hepatology,2006,43(2)：209-220第13页，共50页，2023年，2月20日，星期五表HBsAg阴性者因利妥昔抗和阿来组单抗所致HBV再激活报告人年龄/性别疾病ALT峰值（U/L）HBV再激活的治疗结局Tsutsumi80/男性DLC101支持疗法缓解55/男性DLC84Dervite73/男性FL1230支持疗法缓解Westhoff73/男性DLC未报道支持疗法持续HBsAg+，抗HBs阴性Lannitto未报道CLL932拉米夫定死于肝衰竭Sarrecchia53/男性CLL2120拉米夫定缓解死于肝衰竭Law67/男性2240拉米夫定死于肝衰竭DLC：弥漫性大细胞性淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤YaoW,etal.Hepatology,2006,43(2)：209-220无预防性治疗第14页，共50页，2023年，2月20日，星期五表病毒性肝炎病毒再激活情况表（1）编号年龄性别疾病/治疗治疗药物治疗前/后病毒变化情况(HBVDNAcopy/ml)ALT峰值TBil/DBil峰值

病毒再激活的治疗结局133女慢性肾炎（尿毒症期）/肾移植硫唑嘌呤、强的松HBsAg(+)/1.343×10863231.4/158.1LAM死亡246男肾病综合征/肾移植甲泼尼龙、普乐可复、西罗莫司、FK506HBVDNA(-)/>1.00×107665522.5/305.9ETV肝移植后好转341男慢重肝/肝移植甲基强的松龙、强的松HBVM(-)/(+)&HBVDNA3.15×107334642.92/300.13LAM无效438男慢性肾炎（尿毒症期）/肾移植甲强龙、强的松、FK506、骁悉HBVDNA0/2.88×103154无LAM缓解569男湿疹地塞米松、灰黄霉素HBV携带者/HBVDNA1.303×1062695383.2/142.3ETV恶化FanK,WangYM,etal.13thISVHLD,2009第15页，共50页，2023年，2月20日，星期五编号年龄性别疾病/治疗治疗药物治疗前/后病毒变化情况(HBVDNAcopy/ml)ALT峰值TBil/DBil峰值病毒再激活的治疗结局640女弥漫性大细胞性淋巴瘤磷酸氟达拉滨、地塞米松、米托蒽醌HBVDNA1×106/6.88×10738LAM无效747男肝炎肝硬化失代偿/肝移植新山地明、强的松HBVDNA(-)/4.693×10778394.2/263.5LAM无效840男慢性肾衰（尿毒症期）/肾移植西罗莫司、强的松、环孢素AHBVDNA4.39×102/6.42×10747LAM治疗中有效925男尿毒症/肾移植普乐可复、骁悉、强的松、地塞米松抗-HCV(-)/HCVRNA8.331×106269186.7/110.9---恶化（住院治疗中）1045男淋巴瘤（弥漫性大B细胞型）VCR、EPI、IFO、SQS、美罗华、MTXHBVDNA2.90×102/2.792×1091767484.5/266.47LAM死亡表病毒性肝炎病毒再激活情况表（2）FanK,WangYM,etal.13thISVHLD,2009第16页，共50页，2023年，2月20日，星期五HBV再激活相关肝衰竭的新认识免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导因素任一HBVM阳性的感染者均可发生为病毒直接致病机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证（HBVM阳性即可），LAM、LdT、ETV、ADV均可治疗上首选强效低耐药药物（ETV）第17页，共50页，2023年，2月20日，星期五急性肾衰竭/急性肾损伤及其防治

第18页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝硬化住院病人并发急性肾衰竭/急性肾损伤的

流行和类型肝硬化住院病人慢性肾衰竭1%急性肾衰竭/急性肾损伤19%(193/1544)肾后性(梗阻)(＜1%)肾内性(ATN和GMN)32%(224/712)肾前性68%(437/639)非容量反应性肝肾综合征2型9%(41/437)肝肾综合征1型25%(108/437)容量反应性66%(288/437)

感染*血容量不足血管扩张其他ATN：急性肾小管坏死；GMN：肾小球肾炎；*急性肾损伤中因感染诱发者占51%TsaoGG，etal.HEPATOLOGY2008;48:2064-2077

第19页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态肝硬化肝门（肝窦）静脉高压内脏/全身血管扩张有效动脉血流量下降神经介质系统激活（RAAS、ANA、ADH）心输出量增加高输出性心力衰竭肾血管收缩水钠潴留腹水和低钠血症肾血流量下降肝肾综合征RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；SNS：交感神经系统；ADH：非渗透性血管加压素的释放

TsaoGG，etal.HEPATOLOGY2008;48:2064-2077

第20页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝硬化和急性肾衰竭病人的处置肝硬化合并急性肾衰竭的病人（肌酐突然升高到＞1.5倍基线值）

停用利尿药、乳果糖、血管扩张剂和潜在肾毒性药物调查并开始治疗（如果存在）：感染、失血或液体丢失静脉补充白蛋白（1g/kg体重，一日或两日一次）休克史（脓毒性或低血容量性休克）、肾毒性药物、对照按急性肾小管坏死治疗

尿中有颗粒或上皮管型？有急性肾小管坏死的尿生物标志物？肌酐改善肌酐无变化继续治疗尿中无颗粒和上皮管型中央静脉压＞10cmH2O按肝肾综合征治疗TsaoGG，etal.HEPATOLOGY2008;48:2064-2077

第21页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝硬化并发急性肾衰竭/急性肾损伤的发展机制液体迅速丢失（胃肠道出血和腹泻）血容量不足有效动脉血流量下降细菌感染（SIRS/脓毒症）血管扩张加重*VCS激活肾血管收缩急性肾衰竭/急性肾损伤低血容量休克肾小管损伤感染性休克SIRS，全身性炎症反应综合征；VCS，血管收缩系统（包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统）*肝硬化病人出现血管扩张加重第22页，共50页，2023年，2月20日，星期五表急性肾损伤的分类/分级诊断标准分期血肌酐标准尿量1期增加≥0.3mg/dl（26.4μmol/L）或增至基线的150～200%（1.5～2倍）＜0.5ml/(kg·h)时间＞6h2期增至基线的200～300%(2～3倍)＜0.5ml/kg·h时间＞12h3期*增至基线的300%以上(＞3倍)或SCr≥354μmol/l(4mg/dl)，且急性增加≥44μmol/l(0.5mg/dl)＜0.3ml/kg·h时间＞24h或无尿12h*任何需要肾替代疗法的病人定义为第三期

第23页，共50页，2023年，2月20日，星期五急性肾损伤（AKI）发病率：约占住院肝硬化病人的20%判断标准：血肌酐突然上升≥26.4μmol/L，或增加≥50%（达到基线值的1.5倍）常见原因：肾前性氮质血症、急性肾小管坏死和肝肾综合征特殊治疗方法

-病因治疗：针对最可能的原因和发病机制

-血管收缩剂：是治疗HRS的有效过渡疗法

-肝移植：难治性病人的合理选择TsaoGG，etal.HEPATOLOGY2008;48:2064-2077

第24页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝肾综合征诊断标准（1996）主要标准慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门脉高压GFR下降：血清肌酐＞1.5mg/dl或24h肌酐清除率＜40ml/分无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据，无胃肠道液体丢失或肾性体液丢失等在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善蛋白尿＜500ml/d，无尿路梗阻或肾实质病变的超声检查证据次要标准尿量＜500ml/d尿钠＜10mEq/L尿渗透压＞血浆渗透压尿红细胞＜50/Hp血钠浓度＜130mEq/L第25页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝肾综合征新诊断标准（2005）肝硬化伴腹水血清肌酐＞133μmol/L（1.5mg/dl）停用利尿剂并使用白蛋白扩容（每日1g/kg，最大剂量100g/d）至少2d后血清肌酐无降低（≤133μmol/L）无休克当前或最近未使用肾毒性药物无蛋白尿（＞500mg/d）、镜下血尿（尿红细胞＞50/Hp）和（或）超声异常所示肾实质病变第26页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝肾综合征诊断标准变化（1996vs2005）肌酐清除率：假阳性率高（因尿液收集误差）急性肝病：HRS少见肝硬化伴腹水：HRS多见尿量、尿钠、尿渗透压＞血浆渗透压：常见于肝硬化伴急性肾小管坏死血钠：失代偿性肝硬化常见第27页，共50页，2023年，2月20日，星期五体会：急性肾损伤（AKI）与

肝肾综合征（HRS）的异同HRS：肝硬化伴腹水，血肌酐＞133μmol/L（1.5mg/dl），并排除肝病本身以外因素（利尿剂、休克、肾毒性药物等）影响AKI：血肌酐突然增加≥26.4μmol/L（0.3mg/dl），或增加≥50%（达到基线值的1.5倍），而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRSHRSvsAKI：HRS诊断表面容易，实际困难；而AKI诊断不难，但处理须区别病因AKI诊断设立的意义：突出实用性第28页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝硬化伴低钠血症第29页，共50页，2023年，2月20日，星期五AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用肝硬化伴腹水血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关，AVP越高，无溶质水排出越少在实验性肝硬化，AVP分泌增加与水排出量减少相平行在实验性肝硬化证实水通道2（即AVP调节性水通道，介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输）运输能力增强已证实先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍使用vaptans（特异性AVPV2受体拮抗剂）可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力，纠正血钠浓度，而中断用药与低钠血症复发相关AVP：精氨酸加压素GinèsP,etal.Hepatology,2008,48:1002-1010.

第30页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝硬化腹水患者AVP分泌增加的机制和对肾脏及循环系统的影响晚期肝硬化门静脉高压循环血管阻力降低有效血容量下降非渗透性AVP分泌增加动脉收缩肾小管重吸收水动脉血压升高无溶质水潴留低钠血症肾脏V2受体GinèsP,etal.Hepatology,2008,48:1002-1010.

第31页，共50页，2023年，2月20日，星期五图4血氨过多和低钠血症在脑星形胶质细胞的

相互作用及与肝性脑病发病的可能关系血氨升高低钠血症谷氨酰胺升高细胞内渗透压升高水从细胞间隙转运入细胞内星形胶质细胞细胞外渗透压降低水从细胞间隙转运入细胞内胶质细胞肿胀细胞内渗透压降低星型胶质细胞功能障碍导致血氨升高的因素进行性低钠血症肝性脑病GinèsP,etal.Hepatology,2008,48:1002-1010.

第32页，共50页，2023年，2月20日，星期五图不同基线血钠浓度肝硬化腹水患者发生肝性脑病的几率肝性脑病发生几率血钠＜135mmol/l血钠≥135mmol/l日GinèsP,etal.Hepatology,2008,48:1002-1010.

第33页，共50页，2023年，2月20日，星期五表临床使用治疗低钠血症的vaptans名称化合物受体用法在肝硬化患者中的专门研究目前的临床进展状态考尼伐坦YM-087V1a/V2静注无美国批准在住院患者中用于治疗低钠血症利希普坦VPA-985V2口服是[32,37,38]2期临床验证satavaptanSR-121463V2口服是[33,34,39,40]3期临床验证tolvaptanOPC-41061V2口服无*3期临床验证mozavaptanOPC-31260V2口服是41日本批准用于治疗抗利尿激素分泌紊乱综合征M-0002RWJ-351647V2口服是422期临床验证*：已有在肝硬化患者中的亚分析报道

GinèsP,etal.Hepatology,2008,48:1002-1010.

第34页，共50页，2023年，2月20日，星期五表临床使用治疗低钠血症的vaptans*：治疗终点时血钠浓度升高＞5mmol/LNR：未报道

作者药品剂量(病例数)疗程基线血钠浓度(mmol/l)治疗终点血钠浓度应答率(%)*Wongetal[38]利希普坦安慰剂(8)25mg2/日(8)125mg2/日(10)250mg2/日(7)7日127±1126±1122±2125±1126±1129±1127±3132±1NRNRNRNRGerbesetal[32]利希普坦安慰剂(20)100mg2/日(22)200mg2/日(18)7日127±3128±4126±4128±4130±7132±754567Ginesetal[33]Satavaptan安慰剂(28)5mg(28)12.5mg(26)25mg(28)14日126±4127±5128±4126±6128±7131±6133±5134±626505482第35页，共50页，2023年，2月20日，星期五肝衰竭的抗感染预防和治疗第36页，共50页，2023年，2月20日，星期五图肝硬化患者细菌感染、全身性感染和多器官衰竭的发生机制肠道之外途径SIRS/全身感染细菌感染感染性休克进一步血管扩张

低血压肾功能不全脑病凝血障碍相对肾上腺功能不全细菌移位肝硬化

静脉曲张加重和出血腹水↑高动力循环↑血管扩张死亡第37页，共50页，2023年，2月20日，星期五图细菌移位、细菌感染、SIRS/全身性感染和多器官衰竭的不同治疗方法的作用位点肠道之外途径SIRS/全身感染细菌感染感染性休克进一步血管扩张

低血压肾功能不全脑病凝血障碍相对肾上腺功能不全细菌移位肝硬化

静脉曲张加重和出血腹水↑高动力循环↑血管扩张死亡全身应用抗生素诺氟沙星益生菌促动力药胆酸氢化可的松白蛋白VCsECAD注：SIRS，全身炎症反应综合征；VCs，血管收缩剂；ECAD，体外白蛋白过滤第38页，共50页，2023年，2月20日，星期五图对怀疑SBP患者的处理流程图除非高度怀疑否则无需治疗诺氟沙星预防性治疗

扩大抗菌谱考虑继发性腹膜炎腹水PMN至少减低50%48小时重复诊断性穿刺开始静脉使用抗生素腹水PMN＞350诊断性穿刺＊静脉使用白蛋白无需静脉使用白蛋白肌酐＞1.0X胆红素＞4.0X

改为口服抗生素序贯治疗3~5d否是是是是否否第39页，共50页，2023年，2月20日，星期五经验性的抗生素治疗：指针培养提示有明确的分离菌株肝性脑病恶化或II/III度肝性脑病顽固性低血压存在全身炎症反应综合征证据体温＞38℃或＜36℃白细胞计数＞1.2万或＜4000/mm3脉搏＞90次/分等待肝移植者

ALFSG.CritCareMed2007,35(11):2498-2508.第40页，共50页，2023年，2月20日，星期五经验性的抗生素治疗：药物首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性的广谱抗生素（如Ⅲ代头孢菌素）静脉导管相关性脓毒症和/或MRSA感染推荐使用万古霉素应用抗生素后未取得快速显效者应加用抗真菌药物不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）ALFSG.CritCareMed2007,35(11):2498-2508.第41页，共50页，2023年，2月20日，星期五脑水肿/脑病机制及其防治

低温疗法的应用第42页，共50页，2023年，2月20日，星期五图1例慢性肝衰竭及帕金森病的横切T1-加权MR影像可见两侧对称苍白球及前中脑之T1信号强化改变RoviraA,etal.AmJNeuroradiol,2008,29:1612-1621第43页，共50页，2023年，2月20日，星期五图A.1例肝硬化病人伴肝性脑病时的横切T2-加权快速FLAIR影像B.同一病人数月后（无肝性脑病）可见两侧脑半球皮质脊髓对称性增强RoviraA,etal.AmJNeuroradiol,2008,29:1612-1621第44页，共50页，2023年，2月20日，星期五图1例56岁CHC肝硬化出现肝性脑病前后的MRI影像变化：白色物损害（WMLS）RoviraA,etal.AmJNeuroradiol,2008,29:1612-1621无肝性脑病神经症状完全消失有肝性脑病第45页，共50页，2023年，2月20日，星期五表低温疗法对心血管及脑血流动力学的影响

治疗前