内科学教学课件：多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤患者，男，65岁。发热、咳嗽、背痛3周。外院化验血常规正常，胸片示右下肺炎。抗感染后好转。我院化验结果：WBC7.8×109/L，Hb120g/L，PLT210×109/L；ALT、AST正常，Alb3.2g/L，Globulin4.9g/L，Cr3.0mg/dl，Ca12.5mg/dl；ESR66mm/h；蛋白电泳:Alb38.4%，15.4%，23.8%，6.8%，

45.6%；血IgG4.4g/L，IgA25.7g/L，IgM0.5g/L；尿Rt：pro1g/L

Case患者，男，65岁。发热、咳嗽、背痛3周。外院化验血常规正常，胸片示右下肺炎。抗感染后好转。我院化验结果：WBC7.8×109/L，Hb120g/L，PLT210×109/L；ALT、AST正常，Alb3.2g/L，Globulin4.9g/L，Cr3.0mg/dl，Ca12.5mg/dl；ESR66mm/h；蛋白电泳:Alb38.4%，15.4%，23.8%，6.8%，

45.6%；血IgG4.4g/L，IgA25.7g/L，IgM0.5g/L；尿Rt：pro1g/L

Case如何解释化验结果异常？还需做何种检查进一步确定诊断？问题

BM涂片检查：幼稚浆细胞占40%外周血涂片：红细胞缗钱样血免疫固定电泳：M蛋白诊断：多发性骨髓瘤Multiplemyeloma常见浆细胞病多发性骨髓瘤巨球蛋白血症意义未明单克隆免疫球蛋白病（MGUS）原发性系统性淀粉样变性(AL)，轻链沉积病(LCDD)少见浆细胞病范可尼综合征POEMS综合征IgM型MM冷凝集素病IgM型淀粉样变硬性粘液性水肿浆细胞病分类SpectrumofplasmacelldyscrasiaASHeducationalprogram2012浆细胞病的转化WMIgMAnemiaRenalinsufficiencyAmyloidosisHyperviscosityPOEMS综合征定义单克隆恶性浆细胞异常增生合成、分泌大量结构完全均一的免疫球蛋白或其多肽链亚单位（轻链与重链）正常多克隆浆细胞受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌减少临床表现与M蛋白有关概述造血细胞分化示意图浆细胞美国白人男3.1/10万女2.5/10万黑人男7.0/10万女5.0/10万日本男1.0/10万女0.8/10万新加坡男0.8/10万女0.8/10万发病率欧美65岁中国（PUMCH资料）57岁全部病例>30岁95%病例>40岁发病年龄（中位）庄俊玲等，中国实用内科杂志，2004电离辐射慢性抗原刺激病毒感染遗传因素和基因突变病因

致病因素

↙↘抑癌基因失活癌基因激活（p53，Rb）（c-myc，H-ras）

↘

↙

单株B细胞突变↓

单克隆浆细胞恶变

↓单克隆浆细胞无节制增殖并分泌大量M蛋白

↓

导致MM各种临床表现发病机理多发性骨髓瘤的病理生理DC细胞遗传学改变和/或基因突变1细胞周期蛋白、癌基因和肿瘤抑制基因表达失调1免疫监视失败2-3免疫抑制2细胞因子和生长因子2基质细胞支持作用,TNF-

的产生5MM肿瘤细胞DC=树突细胞;NK=自然杀伤细胞;NKT=自然杀伤T细胞;TNF-=肿瘤坏死因子.RaabMS,etal.Lancet.2009;374:324-339.2.CookG,CampbellJDM.BloodRev.1999;13:151-162.3.BernalM,etal.HumImmunol.2009;70:854-857.4.GuptaD,etal.Leukemia.2001;15:1950-1961.5.JourdanM,etal.EurCytokineNetw.1999;10:65-70.PC克隆演变活动性(active)MM临床表现Calciumelevation(hypercalcemia)Renalfailure/RepeatedinfectionsAnemia/AmyloidosisBonedisease表现：骨痛病理性骨折脊柱压缩机制：破骨细胞活性增加成骨细胞活性降低MM骨病MyelomaCellOsteoclast1324TumourDerivedFactorsTumourGrowthFactors表现：急性肾功能不全心律失常头痛、昏迷机制：骨钙大量动员高钙血症表现：蛋白尿夜尿增多肌酐升高机制：瘤细胞浸润高钙血症管型肾病和间质性肾炎肾小球肾炎淀粉样变性MM肾病MM的管型肾病表现苍白乏力机制慢性病贫血造血空间抑制肾性贫血贫血淀粉样变性神经病变出血髓外浆细胞瘤肺动脉高压其他临床表现血象：贫血，白细胞和血小板正常或减少骨髓象：骨髓瘤细胞（免疫表型：CD38、CD56、CD138）血化：血Ca↑尿酸↑2-MG↑LDH↑CRP↑Cr↑BUN↑ESR↑M蛋白：血清蛋白电泳，免疫电泳尿：单克隆轻链增多（Bence-Jones蛋白）实验室检查PCMMMMMM血清（尿）免疫球蛋白和轻链定量总Ig和总轻链（包括游离和结合）定量，不能对单克隆免疫球蛋白和游离轻链进行定量。若无单克隆成分，κ/λ应约为2/1。阳性率约80％，可对M蛋白进行半定量血清（尿）蛋白电泳血清免疫固定电泳定性，阳性率约90％，可分型。练习一下血清游离轻链：κ3～19mg/Lλ6～26mg/Lκ/λ

0.26～1.65检测敏感性增加疗效判断更为严格亦会出现假阴性血清游离轻链（FLC）检测骨髓检查-原位荧光杂交(FISH)1q21扩增：不良预后17p缺失（P53基因缺失）：不良预后13q缺失14q32（IGH）易位t(4;14)t(11;14)t(14;16)t(14;20)其他影像异常骨扫描低估了溶骨病变的范围（MGH提供）其他方法包括MRI和PET-CT具备下列两条骨髓中浆细胞增多(未规定具体比例)或组织活检证实为浆细胞瘤血中出现M蛋白(未规定具体量)具备CRAB中至少一条活动性MM诊断标准(WHO)其他表现包括反复感染，继发淀粉样变，高粘滞血症，低丙种球蛋白血症髓外浆细胞瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓克隆性浆细胞≥10%无相关器官或组织损伤，无症状无症状性或冒烟型骨髓瘤(SmolderingMyeloma,SMM)的诊断标准(WHO)MGUS，SMM和MM的鉴别MGUSSMMMM骨髓浆细胞<10%形态正常>10%克隆性浆细胞>10%幼稚浆细胞M蛋白M蛋白<30g/LM蛋白≥30g/LM蛋白没有最低要求正常免疫球蛋白正常正常或减少减少MM相关症状（CRAB）无无有MGUS,SMM进展为MMKyleRA,etal.NEJM2007

mayoclinic分型IgGIgA轻链型IgD型不分泌型ISS分期分型和分期分期β2-MGAlb中位生存期（月）I期<3.5mg/L>/L62II期介于II期与III期之间44III期>5.5mg/L29易被误诊：慢性肾炎、营养性贫血、肺炎、骨肿瘤、腰肌劳损、颈椎病、转移癌、甲状旁腺功能亢进、反应性浆细胞增多及良性单克隆Ig血症等。鉴别诊断浆细胞病非浆细胞病淋巴瘤：边缘带淋巴瘤等慢性淋巴细胞白血病（CLL）风湿免疫病：SS，RA肾病M蛋白阳性见于哪些疾病支持治疗：适当活动；预防骨折；改善贫血；纠正高钙、高尿酸血症；保护肾功能；防治感染。化疗：治疗M+P(AlexanianetalJAMA1969)VAD(AlexanianR,AmJHematol1990)大剂量地塞米松(Alexanianetal.Blood1992)大剂量化疗+PBSCT(McElwainetal.Lancet.1983，forMMtill1999)沙利度胺（T）(Singhaletal.NEnglJMed.1999)T+D(Weberetal.JCO2003)Bortezomib(PS341,Velcade)(Richardsonetal.NEnglJMed.2003)CC-5013(Revlimid,Lenalidomide)骨髓瘤治疗发展史MM具有复发难治的特征！1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures;2003.2.MillennlumPharmaceuticals,Inc,2003.M蛋白（g/L）100502