制剂工程原理演示文稿

制剂工程原理演示文稿1当前1页，总共135页。优选制剂工程原理当前2页，总共135页。33第四章制剂工程原理

药品有效成分的精确含量，即药品质量的均匀性和稳定性是与生产工艺过程密切相关的。药品认证规范要求制药企业依据规定只能采用确定的工艺生产一种药品，任何微小的变动都可能引入很多的不确定因素。如果缺乏对制剂生产过程的了解，我们就只能凭借经验来指导工作，也就是凭借经验将处方化的信息运用到大规模常规生产中。对药品加工过程特性的认识和控制是极其重要的。当前3页，总共135页。444第一节药物制剂关键技术1第二节粉体的流动与混合2

第三节流体的流动与混合344第四节药品的冻干过程Chapter4制剂工程原理当前4页，总共135页。554.1药物制剂关键过程药物制剂过程就是将原料药与各种辅料的混合物经过物理形态等转变为药剂。药物制剂关键过程有：混合、（扩散、渗透）溶解、制粒。典型的【固体制剂】生产各环节中都运用到了粉末技术，生产过程经历了制粒，整粒和成型。

【液体制剂】过程相对简单一些，主要是药物的溶液的配制，且基本离不开混合和溶解以及过滤；【中药制剂】通常需要有浸出提取工序。

固体制剂过程也有混合、扩散、渗析和溶解（熔融）.当前5页，总共135页。66固体制剂流程中运用粒子化技术的操作包括：

配制粒子的悬浮和溶解，结晶粉碎、过筛颗粒化（结晶、流化床干燥、颗粒包衣、湿法制粒）干混、团块的分散粉末和颗粒的转运滚轮的压制、压片、胶囊填充、片或胶囊的包衣4.1药物制剂关键过程当前6页，总共135页。77在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米/微米、颗粒（含气泡、液滴）、聚团、设备和工厂在内的六种尺度。

分子尺度：微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，分子碰撞产生的传递。

设备尺度：将引起分相的多态行为和突变，通过返混、扩散和分级实现传递。

纳米和微米的研究涉及：微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、簇分相，微孔微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。4.1药物制剂关键过程当前7页，总共135页。88分子尺度纳米和微米颗粒（含气泡、液滴）、聚团（非均匀结构）设备尺度4.1药物制剂关键过程当前8页，总共135页。99任何一个微观混合过程，必须经过各种尺度的调调控，才能在设备尺寸上达到理想的均一性。对【药物制剂】的混合过程的任何调控通常都在设备尺度上进行，然后，通过多尺度过程将这一调控的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合过程施加影响。4.1药物制剂关键过程当前9页，总共135页。10104.2粉体的流动与混合药物粉体的混合是药物制剂工程的重要单元操作，通过机械的或流体的方法使得不同物理性质(如粒度、密度等)和化学性质(如成分等)的颗粒在宏观上分布均匀。虽然在药物加工过程中的各粉末组分的重量是固定的，但是，可以通过改变组分的形态实现其流变学性质变化，从而达到对药物一些性能的影响。当前10页，总共135页。11114.2.1粉体及其流动

一、粉体及其流体

药物粉体：制剂过程中的药物粉体通常是原料药与多种辅料构成的混合体，每个微粒在混合粉末中能自由移动。

粉体流体：粉末加工过程所涉及流体分为“自由流体”和“黏性流体”两类。

“粉体自由流体”：粉末具有平滑的运动平面而可以自由运动。缺点是分散不稳定，组分容易分离。

“粉体黏性流体”：粉末表面不规则而无法自由运动，在加工过程中，“黏性流体”混合粉体的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。当前11页，总共135页。12124.2.1粉体及其流动

一、粉体及其流体粒径较大(>50μm)的微粒，其重力远大于微粒间其他作用力，可以保持自身自由运动——

“自由流体”粒径较小的微粒，微粒间作用力占主导地位，很难维持自由运动——

“黏性流体”。

制剂加工时，借助极性小分子溶剂将药粉和辅料黏合在一起限制其自由流动，目的：1.湿法制粒可使难溶性药物表面产生亲水性；2.压片和使用前限制药粉流动使其具有良好均匀性，改善药物溶出和生物利用度。当前12页，总共135页。1313

流动性是粉体重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。散剂分包、胶囊剂灌装、片剂分剂量等操作都要求原料具有良好的流动性保证分剂量准确。粉体流动性取决于物质本身的特性以外，还受很多因素影响，如果流动性不好，可能由于：①形态不规则的粒子间的机械力；②粒子间作相对运动时产生摩擦力；③粒子间因摩擦等而产生静电，载荷不同的电荷的粒子间的吸引力；药物或辅料在加工过程(如混合)中可带上电荷。4.2.1粉体及其流动

二、粉体的流动性当前13页，总共135页。1414④粒子表面吸附着一层水，因此而有表面张力以及毛细管引力；有时其它加入其他成分也会对其流动有影响。⑤粒子间的距离近时的分子间引力(范德华力)。⑥粉体流体物性及混合设备对混合的影响。注：粉体的静电效应粉体的静电效应对硬化产物影响大。粉体若因静电而粘合，无法硬化，则难以进行其他步骤。压片过程常使用润滑剂，可改变颗粒之间的引力。

药剂学中常用休止角和流速等描述粉体流动性质。4.2.1粉体及其流动

二、粉体的流动性当前14页，总共135页。15151休止角(Angleofrepose)

休止角(α)表示粉粒流动性的最常用的方法之一。使粉粒堆成尽可能陡的堆(圆椎状)，堆的斜边与水平线的夹角即为休止角。测定时，可将粉粒置于漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为H，底部的半径为r，则:4.2.1粉体及其流动

二、粉体的流动性tanα=H/r当前15页，总共135页。16161休止角测定方法a.固定漏斗高度法：倒完微粒后测定底面半径b.固定圆锥底法：底面固定，稳定后侧高度c.倾斜箱法：粉粒平铺于矩形盘中，一端抬起，测量粉粒开始流动时的倾斜角d.转动圆柱体法：圆柱体装粉粒半满，水平方向滚动，测定粉粒表面与水平夹角。一般认为当粉粒的休止角小于30°时，其流动性良好，休止角大于40°的流动性不好。4.2.1粉体及其流动

二、粉体的流动性当前16页，总共135页。17172流速流速是指单位时间内粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度，流速是反映粉粒流动性的重要方法之一。休止角和流速之间有相关性，一般认为休止角小于40°时，粉粒可通过孔或管而自由流出。

W——流速

ρb——粉粒的堆密度

D0——孔的直径

α——休止角4.2.1粉体及其流动二、粉体的流动性当前17页，总共135页。1818二、粉体的流动性流动性可用100g检验品流经不同口径漏斗所需的时间。临界流通口径是粉体刚好流过的最小口径。现行欧洲药典用质量/时间的方法进行比较，而采用单位体积和时间的比值来衡量测定结果和实际相符。

粉体流动性主要与重力、空气阻力、颗粒间相互作用力（范德华力、毛细管引力和静电力）。影响流动性的因素：密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。4.2.1粉体及其流动当前18页，总共135页。19194.2.2粉体的混合原理与过程一、混合方法

片剂生产中主药粉和辅料需要经过多次混合过程。固体粉粒的混合按混合机制，一般有以下三种形式：对流混合：离子群较大，位置移动扩散混合：相邻粒子交换位置，局部混合剪切混合：相互滑动、撞击、压缩、拉伸粉体混合过程的三种混合模式当前19页，总共135页。20204.2.2粉体的混合原理与过程一、混合方法

固体制剂过程常见的混合方法有：

搅拌混合：物料置于容器中，适当器具搅拌混合

研磨混合：各组分置于乳钵或球磨机中研细混合

过筛混合：各组分初步混合后过筛通过后混合影响混合操作因素

转速、混合时间充填量、装料方式、混合比物料的理化性质（粒径、形态、密度等）当前20页，总共135页。2121二、混合过程

混合器混合作用就是给予物料以外力(重力、机械力等)使其各部分粒子发生运动。这些外力的性质、大小与数量取决于混合的方式、混合机工作部件的结构、混合速度以及物料量等。4.2.2粉体的混合原理与过程当前21页，总共135页。2222二、混合过程1混合过程粉体的混合过程大致可分为三个阶段：I对流混合阶段，混合进度很快；II对流与剪切共同作用阶段；混合速度有所减慢III扩散混合阶段，处于混合与分离的平衡状况，混合均匀度(成分标准偏差σ)在某一均值附近波动。典型的粉体混合动力学曲线

4.2.2粉体的混合原理与过程当前22页，总共135页。2323左右（或称侧位）装粉上下装粉粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：

对于Ｖ形、双锥形这些对称面混合强度较弱的混合器应避免左右装粉，而要采用上下装粉。要根据粉末的特性选取合适的混合器和相应的工艺参数。工业上的混合过程是一种“随机事件”，也称为概率混合，所能达到的最佳程度称为随机完全混合。当前23页，总共135页。2424当前24页，总共135页。25252混合状态的描述

总体和个体：数理统计所研究的对象的整体称为总体。总体内的一个单位称为个体。样本：总体的一部分叫做样本或叫样品。描述混合均匀度的成分标准偏差σ：能够反映粉体混合的质量，它是以样品的统计学检验为基础的。σ值变化越小，混合体质量越好。标准偏差又称标准离差或标准。4.2.2粉体的混合原理与过程二、混合过程当前25页，总共135页。26262混合状态的描述①样品均值：抽出一个样本(一组样品，样品个数Ns)，得到一批数据，每组数据算术平均值称为“样品均值”，用x表示：4.2.2粉体的混合原理与过程二、混合过程②标准偏差：标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称为均方差根：当前26页，总共135页。2727②标准偏差S—样本的标准偏差；Ns—数据数量（样品个数Ns）；xi—每个数据的数值；x—样本均值。对于样本，标准偏差用S表示，样本均值用x表示。根据数理统计原理，在计算总体的标准偏差时，用n或表示。式中μ为总体的数据均值。当Ns值很大，即样本的观察数值很多时，就比较接近或代表了总体，S值同n值就几乎相等了。4.2.2粉体的混合原理与过程当前27页，总共135页。28

粉体或颗粒的混合均匀度是随混合器旋转次数变化而变化的，其混合均匀度可用Osama等的经验公式表示：2=R2+W02e-km

2是实验混合物浓度方差；R2是完全混合时的方差；W0是某组分的质量分数；m是旋转次数；k是混合速率常数。粉体混合过程中组分变化的方差随混合时间呈指数下降。4.2.2粉体的混合原理与过程2混合状态的描述二、混合过程当前28页，总共135页。29

对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗粒混合程度明显好于内部颗粒。R是无规混合的理想标准偏差，R可借助理论方程估算，对于相似粒子A、B二元混合体系有：

随着旋转次数的增加，（2－R2）值减小。在高装填率时，（2－R2）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。是混合体系中B粒子的体积分数；Ns是A和B样粒子总数4.2.2粉体的混合原理与过程2混合状态的描述二、混合过程对于设有挡板的旋转容器，靠近边壁的混合程度明显好于内部颗粒。对于相似粒子A、B二元混合体系有：当前29页，总共135页。30例今有一药物结晶粉末与充填剂淀粉在一圆筒型混合器中混合，已知药物的加入量占粉体总量的5％（m/m），假设两者的密度相等、平均粒径相等，其混合速率常数k=0.8。试问：混合器需要旋转多少次才能达到（

2－

R2）值不超过10-4的混合效果？解：两者密度相等，平均粒径相等，故药物质量分数为0.05，

由公式

2=R2+W02e-km

得2-R2=W02e-km=0.052e-0.8m=10-4

计算得m=4.02

即混合器需要旋转4~5次能达到（

2－

R2）值不超过10-4的混合效果。

4.2.2粉体的混合原理与过程当前30页，总共135页。31314.2.3混合设备的结构与性能⊙根据机器的构造:

容器旋转型——依靠混合容器本身的旋转、固体粒子在容器内实现混合容器固定型——依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的搅拌作用实现混合⊙根据操作方式：间歇式——容易控制混合质量，适用于固体物料的配比及种类经常改变的情况连续式——缩小混合器有效容积，要求混合物料有较恒

定的组成⊙按粉体受力作用原理：

重力式强制式当前31页，总共135页。3232一、重力式混合设备1.回转型混合器及其工作特性物料在绕水平轴(个别也有倾斜的)转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。此类混合设备的借助容器的旋转运动实现混合，故又称为回转型混合器，转速为5~30转/分。按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、V式等。其混合的作用力主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析。回转型混合器可以处理自由流体和黏性流体粉末，但不能处理糊状物和面团状物料，而且混合效果并不理想。4.2.3混合设备的结构与性能当前32页，总共135页。3333V式混合器结构及其筒内物料运动轨迹示意图4.2.3混合设备的结构与性能当前33页，总共135页。3434当前34页，总共135页。35(1)V型混合机V型混合筒旋转轴35

混合筒沿轴作不同角度的圆周运动，筒体产生转力对混合物料施加剪切力，达到混合的目的。

特点：结构简单，进出物料方便，容易清洗，容积可根据实际规模设计。4.2.3混合设备的结构与性能一、重力式混合设备当前35页，总共135页。36(2)三维运动混合机36

特点：物料由于自重作用出料，不留剩余料，不污染、不积料，易清洗。

具有多方向运动系统，使物料混合点多，效果好，均匀度高，避免了混合筒因离心力作用所产生的物料偏析和积聚现象。4.2.3混合设备的结构与性能一、重力式混合设备当前36页，总共135页。37(3)双臂快夹容器式混合机

特点：一台混合机可同时加持多个料斗进行混合，适用于多品种、大批量生产，全自动操作，工作平稳，操作简单，混合后物料不出料斗直接随斗转入下道工序，避免物料污染。

料斗推入方形回转臂内，双臂夹紧将料斗夹紧，回转臂提升后使料斗回转，混合。4.2.3混合设备的结构与性能一、重力式混合设备当前37页，总共135页。38382回转型混合器的流动模型与设计用佛雷德数(Fr)作为相似准则。Fr等于粉体运动时的惯性离心力除以重力，即：Fr=ω2R/g=(2N)2R/g

ω-容器旋转角速度，rad/s；

N-容器旋转速度，rad/s；

R-容器最大回转半径，m；

g-重力加速度，m/s2。一般地，在低于临界转速(NRc=42.3/d0.5，NRc为临界转速，d为混合器的旋转直径)，佛雷德数越大，混合运动越激烈。4.2.3混合设备的结构与性能一、重力式混合设备当前38页，总共135页。3939（1）最佳转速物料在旋转容器内的运动条件，应使离心力与重力之比和重力准数Fr相同。

Fr=C/G=ω2R/g

=(2N)2R/g4.2.3混合设备的结构与性能2回转型混合器的流动模型与设计重力准数Fr相应也有一最佳值；圆筒式Fr＝；双锥式Fr＝0.55-0.65；V式。容器旋转型混合设备的最佳转速还与物料平均粒度有关：nOP∝d0.5，当粒度达到200目以下时，粒子运动成为不连续的，混合均匀度趋于恶化。当前39页，总共135页。4040（2）装料比加入物料的量的多少是可以影响混合质量的。在一定转速下，随着装料程度的增加，径向混合将会减少。4.2.3混合设备的结构与性能2回转型混合器的流动模型与设计—般地，装料比φ(即装入料容积占机筒容积V的百分率)为30％时，混合得最快。从几何学上，也可以理论推断出装料比为50％的混合区为最大，即混合区的面积与料层层数都为最大

旋转容器型混合机的装料比，其最佳值可以考虑为30~50％。

当前40页，总共135页。4141（3）功率消耗混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系为：

P∝L5N3由最佳转速条件，得：N12·L1=N22·L2

于是，有：

容器旋转型混合机械功率消耗P和混合机有效容积Ve及准数Fr的关系为：

P=(0.015~0.02)VeFr

容器回转型的螺旋叶片式混合机的性能，其关系为：当物料的容积密度为：0.8~1.2时，P=3.3VeFr0.45~0.8时，P=2.6VeFr0~0.45时，P=1.8VeFr4.2.3混合设备的结构与性能当前41页，总共135页。4242例．一小型圆筒形旋转混合器用于粉末混合，其内径200mm，内腔长550mm，粉末装填系数30％，研究结果表明其最佳转速50转/min。拟在生产过程中采用内径900mm、内腔长1850mm的圆筒形旋转混合器，粉末装填系数仍取30％，要达到同等的混合效果混合器的转速需要多大？若混合所需功率消耗为0.05kw，生产设备的功率为多少？解：对圆筒形旋转混合器有(1)

∵临界转速

NRc=42.3/d0.5＝42.3/0.550.5＝57转/min

∴

n＝50转/min＜NRc

Fr＝ω2R/g＝(2n)2R/g＝(250/60)20.275/g＝0.77

4.2.3混合设备的结构与性能当前42页，总共135页。4343

（2）对生产设备来说要达到相同的混合效果，要求有Fr准数相等。所以，有

Fr＝(2n/60)20.925/g＝0.77n＝27.3(转/min)

临界转速

NRc=42.3/d0.5＝42.3/1.850.5＝31转/min＞n=27（3）根据混合机所需动力即功率消耗P与机长L、转速N之间的关系有P2=P1(L2/L1)7/2=0.05(1850/550)7/2=3.5(kw)4.2.3混合设备的结构与性能当前43页，总共135页。44二、强制式混合设备1输送式混合器在一静止的容器中通过旋转叶轮对物料进行混合的设备，其容器可以是方形、垂直锥形或圆柱形槽或双层槽。叶轮可以是刀片状、带状、螺旋状，Z型或桨状。旋转速度一般5~30转/分。输送式混合器的优点是处理范围广，可以处理“自由流体”粉末，糊状物乃至于面团状的物料；

缺点是传动装置易被污染，难于清洁和取样，不能实现加工过程的连贯性。4.2.3混合设备的结构与性能当前44页，总共135页。45(1)槽形混合机

特点：结构简单，操作维修方便，混合强度较小，所需时间长，适合于密度接近的物料的混合。螺带表面推力带动与其接触的物料沿螺旋方向移动，物料之间相互摩擦，使物料上下翻动同时一部分物料沿轴向移动，螺带中心与四周物料更换，实现混合。固定轴混合槽搅拌桨4.2.3混合设备的结构与性能二、强制式混合设备当前45页，总共135页。46(2)锥形混合机

特点：适合固-固和固-液混合，物料在锥体内翻滚，基本达到一致的混合。螺旋的自转带动物料向上提升，同时横臂带动螺旋公转，使螺旋柱体内外物料混合，整个锥体内物料在中心汇合向下流动，达到均匀混合。减速器

转臂锥形筒体加料口螺旋杆部件出料口4.2.3混合设备的结构与性能二、强制式混合设备当前46页，总共135页。47474.2.3混合设备的结构与性能当前47页，总共135页。4848当前48页，总共135页。49494.2.3混合设备的结构与性能当前49页，总共135页。50504.2.3混合设备的结构与性能当前50页，总共135页。51512挤压式混合器挤压式混合器使能量输出大幅增加。在翻转型混合器的轴上引入挤压装置，从而使其混合机制发生了改变。挤压型混合器兼具混合和制粒的作用（保证在充分混合后再形成粒子），易于清洁。4.2.3混合设备的结构与性能二、强制式混合设备叶轮的高速运动在粒子形成和再形成过程中一次又一次地对其进行破坏。当前51页，总共135页。52523剪切式混合器粉末在静止-运动或运动-运动的表面之间挤压，旋转的速度比较低，剪切力较大，可以将团聚体打碎。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中药浸膏制粒。剪切式混合器结构与工作示意图4.2.3混合设备的结构与性能二、强制式混合设备当前52页，总共135页。53534文丘里管式混合器

文丘里管是一个横界面面积减小的液体填充管，具有增加液体流速的作用。液体流速的增加会造成注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的漏斗中吸进去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状物）从侧位的另外的进口加入其中混合。从而实现干湿物料的混合。4.2.3混合设备的结构与性能二、强制式混合设备当前53页，总共135页。54544.2.3混合设备的结构与性能当前54页，总共135页。5555三、药物粉体流动与混合的影响因素

药物或辅料及其混合粉体的流动性除与其本身的特性有关外，还受粉粒的粒子大小及其分布、粒子的形态等的显著影响。流动性是粉体的重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。4.2.3混合设备的结构与性能当前55页，总共135页。56561粒子大小及其分布

a.一般情况下，当粒径大于200μm时，其流动性较好，休止角较小；4.2.3混合设备的结构与性能三、药物粉体流动与混合的影响因素粒径较大的流动性较好，但在其中加入粒径较小的粉末，往往使其流动性变差。反之，在流动性不好的细粉末中加入较粗的粉粒，可克服其粘着性，使其流动性得到改善。b.粒径在200~100μm范围内为过渡阶段，此范围内随着粒径变小，粒子间的摩擦力的作用增大，休止角增大流动性变差；c.当粒径小于100μm时，其粘着力大于重力，休止角大幅度地增大，流动性很差.当前56页，总共135页。57572含湿量对流动性的影响粉粒在干燥状态时，其流动性一般较好；在相对湿度较高的环境中吸收一定量的水分后，粒子间引力增强，流动性变差；但是当粉粒的含水量更高时，其流动性又变好(太湿不能用)。4.2.3混合设备的结构与性能三、药物粉体流动与混合的影响因素

含湿量对粉粒流动性的影响因粉粒的品种不同而不同，有的粉粒的流动性受含湿量的影响很显著，有的粉粒的流动性受含湿量的影响不大(如图)。当前57页，总共135页。58583.粒子形态对流动性的影响

浑圆的球粒要比不规则状粒子容易流动，片状粒子的流动阻力为最大。因为接近球形时，多发生滚动，粒子间摩擦力较小，流动性好；而越偏离球形，流动时较多发生滑动，摩擦力较大，流动性不好。

粒子的形态因数愈大，即偏离理想形态愈远，其流速愈慢，流动的均匀度也愈差。4.2.3混合设备的结构与性能三、药物粉体流动与混合的影响因素当前58页，总共135页。59594.加入其它成分的影响

在粉粒中加入其它成分，对流动性有影响。粗粉中加入细粉末对流动相影响与两者性质有关。颗粒压片时，经常加入滑石粉等细粉末作助流剂，改善流动性；某些淀粉有黏性流动性不好，加入少量氧化镁混匀，氧化镁被吸附在淀粉表面，流动相得到改善；但加入过量，未被吸附的氧化镁粒子与淀粉粒径相差较大，会使流动性变差。4.2.3混合设备的结构与性能三、药物粉体流动与混合的影响因素当前59页，总共135页。60605.电荷的影响

药物或辅料在加工过程中可能带上电荷，由于静电力的作用使流动相变差。

6.粉体流动体物性及混合设备的影响

混合的粉体的物性，颗粒之间相容性如何，颗粒的粒度分布等直接影响混合效果。另外混合设备的性能和混合工艺，机身尺寸、集合形状、搅拌器尺寸、加工质量等等也影响混合效果。4.2.3混合设备的结构与性能三、药物粉体流动与混合的影响因素当前60页，总共135页。6161粉体混合的影响因素分析影响粉体混合的颗粒性质有颗粒粒径分布、密度、粉体内部相互作用和流动性等。混合的均匀度与颗粒粒径有直接关系，小颗粒比大颗粒易于混合。粉体颗粒间的聚集作用阻碍粉体混合。采用添加二氧化硅或润滑剂等方法可改良粉体的固有相互作用，改善流动和混合。制剂组分的流动性不同也可以阻碍粉体混合。4.2.3混合设备的结构与性能当前61页，总共135页。62624.2.4粉体的颗粒化过程与设备

从粉体混合的过程与结果来看，组分、性质、加工过程和环境条件上微小的改变，以及操作方法上的差异，都可能对产品质量产生巨大的影响。将混合的粉体颗粒化，使各组分固定，以减少粉体离析所造成的品质不均一性现象的出现是制药工业普遍使用的方法。虽然现代直接压片技术不需要制粒，但要求进入压片装置的混合粉末必须介于自由流体和黏性流体之间，这样既能抑制其团聚，又能保证其流动；但大多数混合粉末是不具备的。因此，药物粉体的颗粒化操作是药物成型加工过程必不可少的。当前62页，总共135页。6363一、粉体的颗粒化过程原理1粉体的颗粒化机制1)固体架桥

升温时，在接触点上，由于固体架桥从一个颗粒向另一个颗粒扩散而得到发展。2)液体架桥在液体架桥中，界面力和毛细管压强可产生强结合作用，液体架桥剂包括自由移动表面处的界面力和毛细管压强。3)结合剂架桥

结合剂中粘附力和内聚力作用，促进细粉粒结合。4)固体粒子间吸引力静电力范德华力等使粒子黏附在一起。

5)封闭型结合纤维、小片状细粒或松散料，可相互交叉或重叠而形成“封闭型”结合。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前63页，总共135页。6464一、粉体的颗粒化过程原理2架桥团聚颗粒化过程粉粒间液体交连架桥多见于湿法、沸腾、流化床喷雾制粒过程，粉体被液体包裹或因吸附液体架桥结合而成核并长大。1)分布机理

黏合剂分布在粉体粒子表面，通过黏合剂润湿的粒子间合并实现团聚颗粒化。2)包埋机理粉体颗粒被黏合剂微滴捕获或浸没形成粉体团聚核。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前64页，总共135页。6565颗粒成核的关键因素是粉体颗粒的大小。对【小颗粒和粘性低的粘性剂】来说，粉体团聚的主导机理是通过粒子之间的合并而实现核的形成。当粘性剂【粘性变得很强】时，粉体颗粒将会包埋在粘性剂液滴中，此时包埋机制将占主导地位，粉体团聚的生长将会在粉体的表面继续进行。

2架桥团聚颗粒化过程一、粉体的颗粒化过程原理4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前65页，总共135页。6666一、粉体的颗粒化过程原理2架桥团聚颗粒化过程当黏合剂尺度大于粉体颗粒尺寸，以及黏性较大时主要倾向于包埋机理；小的起始黏合颗粒、低黏度黏合剂、搅拌速率高时为分布机理。

通常粉体团聚的两种机理是同时存在于同一制粒过程中的，并且，在药物制粒过程中，下图中4种结合机制也不是单一发挥作用的。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前66页，总共135页。6767一、粉体的颗粒化过程原理4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

2架桥团聚颗粒化过程当前67页，总共135页。6868一、粉体的颗粒化过程原理2架桥团聚颗粒化过程生物制品等的冻干粉针的支架剂甘露醇具有固体架桥剂作用，但其形成过程须借助水等使其能够溶解的液体小分子。固体架桥剂常见于加热挤出加工的颗粒以及一些可以形成低共熔现象的药物颗粒中，药物粉体与纤维素或聚N-乙烯吡咯烷酮的封闭型结合机制。一、粉体的颗粒化过程原理当前68页，总共135页。6969一、粉体的颗粒化过程原理总之：对大颗粒粉体必须加入高黏性剂以达到一定的团聚力来阻止团聚体的破裂。

太小的粉体颗粒会导致过大的团聚同时由于不可控的团聚生长导致团聚粒径分布较宽。

太大的粉体颗粒将会导致粒径范围较宽同时由于外力的破坏使得团聚外形不均匀。为了成核，当粉体颗粒小和有粘性时可选择低黏性剂，只有当大的粉体颗粒时才选择高黏性剂。

当前69页，总共135页。7070二、药物粉体颗粒化方法

使药物粉体颗粒化的制粒过程能够实现固体药剂的化学性质均一性要求，同时，通过制粒增加其流动性和可压性，减少细粉吸附和容存的空气以减少片剂的松裂，避免粉末分层和细粉飞扬，并由此可以控制粉尘的污染以及原料的损耗。在制药工业常见的使药物粉体颗粒化的方法有：湿法制粒、流态化制粒和干法制粒。制粒设备有：摇摆制粒、流化床制粒以及搅拌和挤出一步制粒设备等。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前70页，总共135页。7171二、药物粉体颗粒化方法1湿颗粒法通过在粉末中加入了粘合剂将粉末各组分润湿、分散、粘合在一起，经设备挤压破碎而成。优点：①粉末中加入了粘合剂而增加了粉末的可压性和粘着性，压片时仅需较低的压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗；②流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的流动性和粘着性；③易于分散、低剂量的药物含量均匀；④可防止在压片时多组分处方组成的分离。缺点：损耗劳动力、时间、设备、能源及所需场地。当前71页，总共135页。7272二、药物粉体颗粒化方法2流化床制粒

大多数属于湿法制粒，部分是固体架桥结合。原理是将制粒用的溶液粘合剂喷洒在悬浮在空气流中的粉粒上，然后，使成颗粒并迅速干燥。突出的优点是制粒与干燥在同一个机器内完成。喷雾方式不同分为：顶喷法——普通流化床制粒包衣机底喷法——Wurster气流悬浮柱切线喷法——旋转流化床包衣机

当前72页，总共135页。7373流化床制粒和干燥的三种方法A．顶喷法用于普通流化床制粒包衣机B．底喷法用于Wurster气流悬浮柱C．切线喷法用于旋转流动床包衣机／制粒机

1959年美国Dale.Wurster博士发明底喷包衣机是流态化技术的重大突破，并得名于Wurster系统二、药物粉体颗粒化方法——2流化床制粒当前73页，总共135页。7474目前运用最为广泛的机型，由于它集粉体混合—制粒—干燥于一体，俗称一步制粒机，其工艺已经成熟。二、药物粉体颗粒化方法当前74页，总共135页。7575在喷雾液滴的作用下粉体被团聚颗粒化。根据不同的雾化液滴工艺条件，有几种不同的颗粒成长方式：

1)喷雾液滴较小时，制粒过程符合液体架桥模型，由“粉粒+粉粒→微粒”和“微粒+粉粒→细粒”两个阶段组成。

2)喷雾液滴中等大小时，制粒过程除了生成微粒和细粒外，还发展到第3阶段，即“微粒+微粒→颗粒，细粒+粉粒→颗粒”。

3)喷雾液滴大时，制粒过程分为4个阶段，在以上3个制粒阶段的基础上，还存在“细粒+细粒，细粒+颗粒→粗颗粒”。

二、药物粉体颗粒化方法－颗粒成长过程当前75页，总共135页。7676

除了喷雾液滴大小对粒径有影响外，团聚制粒的颗粒成长方式还受到粘合液粘度等结合力的影响：产品粒径随粘合液浓度的增大而变大，随进流化空气温度增加而减小。此外，产品颗粒大小还取决于团聚的黏合和磨损。二、药物粉体颗粒化方法——颗粒成长过程4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

2流化床制粒二、药物粉体颗粒化方法——颗粒成长过程4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前76页，总共135页。77773干法制粒

当片剂中成分对水分敏感，或在干燥时不能经受升温干燥，而片剂组成分中具有足够内在粘合性质时，可采用先压成粉块，然后再制成适宜颗粒，该法称作干法制粒。干法制粒另一种方法为滚压法:滚筒式压缩法，用压缩磨进行的。在进行压缩前预先将药物与赋形剂的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排出空气，然后将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂后即可压片。需要较大的压力才能使某些物质粘结，有可能会导致延缓药物的溶出速率；该法对小剂量片主药含量不易均匀。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

二、药物粉体颗粒化方法当前77页，总共135页。78784.2.4粉体的颗粒化过程与设备

三、制粒设备

1摇摆式制粒机

当前78页，总共135页。7979三、制粒设备七角滚轮筛网当前79页，总共135页。8080三、制粒设备1摇摆式制粒机

【作用力】：挤压、剪切

【特点】：粒径分布均匀

【影响因素】：加料量、网松紧、筛网材料4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

【工作原理】：混合后的物料团有加料斗加入，滚筒转动，下面紧贴着夹紧的筛网，滚筒“刮刀”对湿物料产生挤压和剪切，使物料挤过筛网成颗粒。当前80页，总共135页。8181三、制粒设备1摇摆式制粒机

①产量较高制粒时，粘合剂或润滑剂稍多并不严重影响操作及颗粒质量；

②软材加料斗中的量与筛网装置的松紧对所制成湿粒的松紧、粗细均有关。若用调节筛网松紧或增减加料斗内软材的存量仍不能制得适宜的湿粒时，可调节粘合剂浓度或用量，或增加通过筛网的次数来解决。一般，过筛次数愈多则所制得湿粒愈紧而坚硬。筛的材质选择，一般是基于物料的性质。制粒时筛网目数的选择要根据片量或片重或片剂的大小来进行。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前81页，总共135页。82822沸腾制粒机包括空气过滤加热、物料沸腾喷雾、加热三部分。

【空气过滤加热部分】的上端是有两个口，一个是空气进入口，另一个是空气排出口。三、制粒设备

【物料沸腾喷雾和加热部分】在左半中间位置。盛料容器的底是一个布满Φ1~2mm小孔的不锈钢板，其“开孔率”为4％~12％。上面覆盖一层用120目不锈钢丝制成的网布，称为“分布板”。当前82页，总共135页。8383加热器空气过滤器撑气口安全盖排水口顶升气缸台车盛料器喷雾室喷嘴过滤袋反冲装置喷雾室中，物料受气流及容器形态的影响，产生由中心向四周的上、下环流运动。粘合剂由上部喷枪喷出。粉末物料经受粘合剂液滴的粘合，聚集成颗粒，边受热气流的作用，带走水分，逐渐干燥。当前83页，总共135页。84843快速混合制粒机有卧式和立式两种，是通过搅拌器混合及高速旋转制粒刀切制，将物料制成湿颗粒的机器，具有混合与制粒的功能。

【优势】混合制粒所需时间短（一般仅需8～10min）颗粒大小均匀，质地结实，细粉少，压片时流动性好，制粒时所消耗的粘合剂少操作时混合部分密闭，粉尘无外溢，室内环境比较清洁设备的清洗比较方便。三、制粒设备当前84页，总共135页。85853快速混合制粒机①高速搅拌制粒机将颗粒推向侧壁，使本在平面运动的颗粒积累一定高度。②要避免成条的现象。③水分的蒸发，颗粒的湿度降低，导致颗粒表面局部黏合强度降低，细粉过多。④液滴粒径和喷枪——床的距离变化的影响。三、制粒设备当前85页，总共135页。86结构：混合筒、搅拌桨、切割刀原理：大搅拌桨使物料上下左右翻动均匀混合，小切割刀将物料切割成粒径均匀的颗粒。特点：集混合、制粒于一体，生产周期短，颗粒均匀20-80目烘干后可直接压片。

86三、制粒设备3快速混合制粒机当前86页，总共135页。87卧式快速混合制粒机结构简图盛料器搅拌桨盖制粒刀控制器制粒电机搅拌电机传动皮带机座控制出料门当前87页，总共135页。8888立式快速混合制粒机容器搅拌器盖皮带轮搅拌电机制粒电机制粒刀控制器基座出粒口当前88页，总共135页。8989三、制粒设备当前89页，总共135页。9090现代固体制剂过程所用高速压片技术要求黏性混合物连贯稳速地输送到压片设备，需要用高速挤压型混合与制粒设备组合装置。对于黏性粉末而言，旋转式混合器不会使混合物分离，但可以使具有疏松结构的物质分离。在旋转轴上增加挤压装置甚至会破坏结合较强的分离体的结构，但是，化妆品和陶瓷工业的经验表明挤压装置破坏混合物微结构的能力低于剪切装置。事实上，可以通过翻转和挤压的有效结合完成高产量的生产过程。如果的确需要破坏某组分团聚体的强作用力而得到微结构高度均一的混合物，就必须要借助于剪切型混合器。4.2.4粉体的颗粒化过程与设备

当前90页，总共135页。91914.3流体的流动与混合固体剂型加工过程所及制粒过程和液体剂型的配制过程，如淀粉浆料调制、聚丙烯酸酯的分散与溶解制包衣液、纳米微颗粒型载药体以及凝胶的制备，还有药物的溶解与乳化等都与流体的流动与混合有关。一、流体的分类按照流体的剪切应力与剪切速率的变化关系，可将真实流体分为牛顿型和非牛顿型两类。

牛顿流体，在一定温度下剪切应力与剪切速率比值μ为常数，简称为流体黏度。当前91页，总共135页。92924.3流体的流动与混合一、流体的分类非牛顿流体分为：依时性和非依时性。定义非牛顿流体的黏度等于剪切应力与剪切速率之比值，成为表观黏度。非牛顿流体，剪切应力τ与剪切速率的比值，在一定温度下不是常数。当前92页，总共135页。9393二、非牛顿流体的流变行为

非牛顿流体分为非依时性的和依时性的非牛顿流体。对于非依时性的假塑性和胀塑性非牛顿流体可用Ostwall幂律模型进行描述对0<n<1，假塑性流体，n值越小，流体的非牛顿特性越明显。羧甲基纤维素(0.25%的n=0.943)、PVA（2.5％的n=0.952）、黄原胶的水溶液，和甲壳素的CS2水溶液均表现出假塑性流动特性。4.3流体的流动与混合n为非牛顿指数，k为稠度系数当前93页，总共135页。9494在剪切应力的作用下，高分子链的缠结被拉伸，分子取向一致性增加，表现为表观黏度的下降。

由于溶液或熔体中的大分子链相互之间存在无规缠结，这种缠结在高剪切应力或高剪切速率下被破坏，所以，提高剪切速率使粘度下降，这就是聚合物熔体表现假塑性的原因所在。

4.3流体的流动与混合当前94页，总共135页。9595n>1，胀塑性流体，n值越大，流体的非牛顿特性越明显。产生胀塑性流动机理：当固含量高的（以及填料充填的高聚物熔熔体构成的）悬浮液静止时，在很低的剪切速率下，体系中的固体颗粒系紧密堆砌，故空隙最小，其中有少量液体能够填充其空隙，起“润滑剂”的作用，所以粘度不高。但当剪切速率增大，固体颗粒间原来的紧密堆砌状况已不能维持，而逐渐被破坏，因而产生膨胀效应，这时体系中的流体，不再能填满全部空隙，因此粘度增大。4.3流体的流动与混合当前95页，总共135页。9696

在药物制剂以及生物发酵过程中经常设计一些高聚物或大分子的分散体系，因含固量较高，体系中高聚物或大分子有一部分不溶解或分子量增大而使之溶解性下降，导致固体颗粒数显著增多，从而表现为胀塑性。4.3流体的流动与混合二、非牛顿流体的流变行为当前96页，总共135页。9797屈服性流体：当迫使流体流动的剪切应力低于屈服点值τy时，不发生流动，超过这个值时可产生牛顿型或非牛顿型的流动，τy称为屈服应力，流体流动有如下的关系式：

0<n<1，屈服-假塑性流体(如1~5％的卡波末、一些发酵液）。

n>1屈服-胀塑性极少见。

n=1，宾汉塑性流体，如牙膏、中药浸膏、润滑脂及一些高聚物浓溶液。另外，对血液、熔化的巧克力等，符合Casson塑性流体流动行为：4.3流体的流动与混合当前97页，总共135页。9898造成屈服流动的原因：这类流体中粒子与粒子之间形成一定三维结构，这种三维网状结构是由于粒子不对称性，水化及扩散双电层中P点的电位减弱等使得部分粒子吸力占优势而导致形成疏松而有弹性的网状结构，流体在流动变形之前必须在一定程度先拆散粒子间的结构，使粒子发生相对运动，这就是流体存在着屈服值的原因。4.3流体的流动与混合当前98页，总共135页。9999造成屈服流动的原因：

当流体流动时，由于粒子间的吸引依然存在。结构的拆散和重新形成在流动时可以同时发生，在切变速率不太高的情况下，由于结构重新形成的速度随拆散程度的增加，在流动中可以达到速度相等的稳定态。影响这类流体流动的因素很多，但归根结底是网状结构的形成。而这完全取决于固体粒子的浓度、粒子大小、形状以及它们之间的吸引力，显然有足够浓度的固体粒子才有可能形成网状结构，而粒子形状不对称性增大，以及粒子间吸引力的增大都有利于网状结构的形成。4.3流体的流动与混合当前99页，总共135页。100100尚有一些流体的粘度强烈地依赖于时间。触变性流体：流体的黏度不随剪切速率变化，而且在恒定的剪切速率下，它的黏度随时间的推移而下降，并达到一个常数值。当剪切停止后，黏度可以恢复到最初的黏度值。震凝性流体：具有与触变性流体相反的行为。已发现分子量2000的饱和聚酯就是震凝性流体。某些典型的原油、中药的凝胶、糊状物等。4.3流体的流动与混合当前100页，总共135页。101101微晶纤维素胶体是典型的触变性流体，黏度随时间的推移而下降。4.3流体的流动与混合当前101页，总共135页。102102三、流体的流动与混合（第二章）流体的流动与混合不仅是设计和计算反应器的重要依据，也是制药过程中药物溶解或分散形成液体药剂所用设备以及固体制剂等所需高分子辅料的溶解或分散用搅拌罐的设计基础。产生混合的主要是由于主流及湍动的作用，在旋转体容器内因搅拌器的旋转面造成液体的流通或循环，使得整个反应器中的物料引起湍动与混合，并称之为主流。4.3流体的流动与混合当前102页，总共135页。103103三、流体的流动与混合（第二章）对于输液和水针的加工过程，药物经搅拌溶解后需连续循环过滤以除去各种不溶物和机械杂质，在这种状况下配料罐内流体的流动与混合是由进料的喷射效应（主要因素）以及机械搅拌所造成的。因搅拌器的剪切或进料的喷射引起湍动，而使搅拌器的剪切区域的以及进料引起的喷射空间内的物料分散成微团(或小滴)，这些微团(或小滴)中分子在液体中扩散并均匀化，最终形成溶液、溶胶或分散体。

4.3流体的流动与混合当前103页，总共135页。104104从混合对象来看，配料罐内的流体有两种混合状态。一是具有相同年龄的流体微元间的混合，如间歇式配料罐内流体微元的混合，其流体微元在罐内的停留时间是相同的。它指的是空间位置的不同而形成的分散状态。另一是不同年龄的流体微元的混合，称之为返混，或称为逆向混合。这里指的逆向主要是指的时间(time)概念上的逆向，而不是指空间（space)上的逆向。4.3流体的流动与混合三、流体的流动与混合（第二章）当前104页，总共135页。105105返混是连续化操作的伴生现象，两种连续理想混合器的返混情况处于两种极端状态。其一是在平推流混合器中，流体象活塞一样向前运动，不存在着任何返混。其二是理想的全混型混合器中，物料的停留时间有长有短，这些具有不同停留时间的物料由于受搅拌的作用，其返混程度达到最大。在实际的混合器内流体流动的返混程度介于这两种理想混合器之间。4.3流体的流动与混合三、流体的流动与混合（第二章）当前105页，总共135页。106106形成返混的原因：一是由不均匀的速度分布引起，如流动过程中有死角和沟流以及粘性流体在管道中作层流流动时，均使流体的停留时间不同而造成返混，尤其是粘度较高的黏性流体表现显著；另一是由物料的流动方向相反的运动引起，如连续釜式混合器的搅拌作用和流体在管道中流动的分子扩散，涡流扩散作用而形成返混。一般说来，由于沟流、死角等非理想流动所引起的返混十分严重。

4.3流体的流动与混合当前106页，总共135页。107107流体在配料罐等搅拌容器中的流型可以分为层流、转换区(过渡区)、和湍流三种。湍流在旋转的桨叶所造成的流股中产生：具有一定粘度的流体，流速不高时处于层流状态，流速超过一定范围时，产生的速度的梯度使流体发生变形，同时，发生流速的涨落，这种涨落造成涡流，造成与主流方向交叉的质量传递及动量传递，这种流动方式就是湍流。

4.3流体的流动与混合当前107页，总共135页。108108

剪切力主要造成分散的效果，浆叶顶端的圆击线速度对剪切力的影响很大。搅拌器的循环流量（泵送量）与ND3成正比，而剪切力则与N2D2有关。因此，对于主要要求达到分散效果的过程来说，可以提高搅拌器的转速减小桨叶直径，以减少用于流体循环方面的功率消耗。主流体流动以及流体速度的涨落造成物料交换是反应、传热以及扩散的根本原因，搅拌器起着重要的作用。

P=kn3d5ρ4.3流体的流动与混合当前108页，总共135页。109109四、漩涡的产生与消除

在具有一定粘度的流体的流动中，只要存在着速度梯度，则同时也存在着剪切应力。在流体粘度较低，搅拌器转速较高的情况下，容易产生漩涡流，漩涡是离心力作用于旋转的液体所产生的。在漩涡存在时，轴向的循环速度常低于径向的循环速率，影响搅拌效果。还有一种情况值得注意，剧烈打旋的液体常引起往复冲动的浪涛，结合漩涡的作用，对搅拌轴将造成储存的冲击力。4.3流体的流动与混合当前109页，总共135页。110110四、漩涡的产生与消除为消除漩涡通常采取在容器内安装挡板的办法，使搅拌体系的流型处于湍流区域；另外，将搅拌轴作偏心安装,即不安装在设备的中心线上，也可以减小漩涡并提高轴向循环速率。4.3流体的流动与混合当前110页，总共135页。111111偏心安装搅拌的液体制剂用配料罐当前111页，总共135页。1121124.4药品的冻干过程需要冻干的产品大都数是溶液，有些产品成分非常复杂，是溶液和悬浮液的混合物，有些还含有蛋白质、生物体等生物活性物质。冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，利用冰的直接升华性，使物料低温脱水而达到干燥成粉体的一种方法。常用来干燥对热不稳定、易氧化、易变质的热敏性物料、以及在水溶液中不稳定和需要保持生物活性的物质。

当前112页，总共135页。113113优点：避免药品因高温分解变质；产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性；含水量低，一般在1%~3%

左右；干燥在真空中进行,不易氧化，有利于产品长期贮存；临床应用效果好，过敏现象，副作用少；产品剂量准确，外观优良。缺点：冷冻干燥设备较复杂；时间长，耗能高。

4.4药品的冻干过程当前113页，总共135页。11411420mg/瓶80mg/瓶80mg/瓶当前114页，总共135页。1151154.4.1冷冻干燥原理1)OA线是冰和水的平衡曲线；OB线是水和水蒸气的平衡曲线；OC线是冰和水蒸气的平衡曲线；O点是冰、水、气的平衡点此时对于冰来说，降压或升温都会打破气-固平衡。2)当压力低于O点时，不管温度如何变化，只有水的固态和气态存在，液态不存在。固相受热不经过液相直接变为气相；而气相遇冷时放热直接变为冰。可见低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物时的温度。

冻冻干燥原理正常的产品冻干生产时，应控制其冻干温度在低共熔点以下。当前115页，总共135页。116116冷冻干燥是一个非常复杂的过程，在冻干阶段乃至储存过程中，药品都可能存在一定程度的损伤和变性。玻璃化(vitrification)对某些药品在冷冻干燥过程中避免变性和质量下降以及长期储存的稳定性有重要的影响。

玻璃化转变温度：当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态而发生玻璃化转变的温度。玻璃态药品是在非平衡条件下，通过快速冻结形成的，与晶态药品相比是不稳定的，在温度变化时，有转变为晶态的倾向。4.4.1冷冻干燥原理当前116页，总共135页。1171174.4.1冷冻干燥原理

玻璃化药品与晶态药品相比,具有较高的溶出速率。利用玻璃态进行药物冻干的方法可提高药物的生物活性和药效。临床上还可采用玻璃化方法低温保存皮肤、血管等生物材料。在冷冻干燥过程中，如果温度高于玻璃化转变温度，药品粘度迅速降低，表面萎缩，微观结构破坏，发生塌陷现象。当前117页，总共135页。1181184.4.2冷冻干燥过程描述冷冻干燥过程的数学模型可分为两类：

a.只考虑自由水（或有机溶剂）脱除过程的干燥模型——URIF模型：建立在升华界面温度和物料表面温度恒定，以及干燥层内水气分压不变的准稳态过程的假设基础上，描述较低干燥速率的加热模式下物料中自由水的去除过程，未涉及物料中结合水（或有机溶剂）的脱除。

b.同时考虑自由水和结合水脱除过程的干燥模型——吸附－升华模型：在干燥过程中，物料中冰的升华与水气的解吸可同时进行。

当前118页，总共135页。1191194.4.2冷冻干燥过程

冻干过程是指液态药品冷冻成冰后，真空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分或其它低沸点有机溶剂的作业过程。

包括三个阶段：冷冻、一级干燥；升华、二级干燥；解吸附。当前119页，总共135页。120120一、预冻在常压下使制品冻结，使之适于升华干燥的状态。在此过程中，药液成为冰晶和分散的溶质。

预冻温度应低于产品共熔点10~20℃。在此温度下保持2~3ｈ，以保证冷冻完全。预冻时，冷却速度、制品的成分、含水量、液体粘度和不可结晶成分的存在等是影响晶体大小、形状和升华过程的主要因素。为了提高干燥效率，应尽可能增大制品升华的表面积。

4.4.2冷冻干燥过程当前120页，总共135页。121121预冻方法：

速冻——制品每小时降温10~15℃：在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内急速冷冻。慢冻——每小时降温不超过1℃：晶体较大，有利于提高冻干效率，升华后制品中空隙相对较大。

急速冷冻的制品粒子均匀细腻，具有较大的比表面积和多孔结构，产品疏松易溶，其中冰晶为细微状。干燥后的制品结构紧密，成品引湿性也较大，易吸湿萎缩，适用于抗生素类产品，对酶类或活菌活病毒的保存有利。4.4.2冷冻干燥过程一、预冻当前121页，总共135页。122122预冻方法：冻结速度太慢，冰晶析出后成长时间较长，易发生浓缩现象，导致溶质与溶剂分离，冻干后的制品结构不均匀。

一般，冻干过程中每小时降温速度应控制在5~6℃。预冻不实，预冻温度不够低或保持时间不够长，药液未完全冻结，真空升华干燥时，液体沸腾，造成喷瓶。