他汀类药物的安全性详解

他汀类药物的安全性详解演示文稿当前1页，总共30页。（优选）他汀类药物的安全性当前2页，总共30页。他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高发生率1%到2%多发生于开始用药3个月之内剂量依赖性降低剂量或停药后可恢复肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍无肝衰竭的报道当前3页，总共30页。肝酶升高呈剂量依赖性：

阿托伐他汀的试验数据Newmanetal.AmJCardiol.2003;92:670.Waters.AmJCardiol.2005;96(suppl):69F.0.20.89患者比例%0.00.81.01.280mg(N=3131)40mg(N=1983)20mg(N=2542)10mg(N=6093)安慰剂(N=1789)当前4页，总共30页。

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

当前5页，总共30页。IDEAL:不良反应--肌痛和肝酶升高情况(%)

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.

当前6页，总共30页。他汀肝毒性的种族差异*10病人CK升高，8个ALT升高，但无CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#

STATT中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出+病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症

1(1)+

1(1)#因严重实验室检查异常退出研究

0(0)

0(0)严重的实验室检查异常7(4)18(14)*与药物相关的实验室检查异常15(8)21(16)实验室检查异常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)当前7页，总共30页。他汀类药物的肌毒性----定义:肌痛（Myalgia）:肌肉疼痛，压痛和或无力。CK正常或轻度 升高肌炎（Myositis）:肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高肌病（Myopathy）:肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(>10xULN)横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）:急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋白尿和CK升高至少10xULN以上。并发症包括:高钾血症，高尿酸血症DIC代谢性酸中毒心肌病和呼吸衰竭和/或肾衰竭当前8页，总共30页。他汀类药物的肌毒性

他汀类药物最严重的不良反应是肌病，表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率大约是0.1%，且与剂量相关；危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例当前9页，总共30页。他汀肌毒性的剂量依赖性Davidsonetal.AmJCardiol1997;79:38-42.当前10页，总共30页。FDA:他汀类药物横纹肌溶解的报告报告率3(每百万处方/年）处方数量2(百万)横纹肌溶解批准日期

洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀08/871999.20.1910/91381.40.0412/9112/9312/9606/97140631116.137.4200.043.16Source:StaffaJA,etal.NEnglJMed.2002;346:539-5401CasesreportedtotheFDAAdverseEventReportingSystemthroughJune2001.2DataarethroughMay2001andarefromtheNationalPrescriptionAuditPlus,excludingtheLongTermCareChannel.3Thenumberofcasesdividedbythenumberofprescriptions.Notethatthereportingrateisnottheincidencerate.当前11页，总共30页。FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少8.0

2.716.446.3肌痛1.31.00.23.911.5肌炎4.26.5肌病1.2横纹肌溶解阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀他汀类FDA不良事件报告数据（1997.11－2000.3）当前12页，总共30页。当前13页，总共30页。当前14页，总共30页。当前15页，总共30页。他汀肝毒性，肌毒性的影响因素通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质环孢素、钙离子拮抗剂，大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物吉非贝齐疾病状态糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病高龄≥７０岁大剂量服用他汀类药物≥４０ｍｇ／ｄAustralianAdverseDrugReactionsBulletin.2004Feb；23（1）

当前16页，总共30页。他汀类药物的代谢途径CYP3A４CYP2C9硫酸化为无活性产物从肾排出洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀体内60%以上的药物氟伐他汀普伐他汀活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用CYP450酶水平相互作用当前17页，总共30页。他汀类药物间相互作用的危险性：

氟发他汀最少发生药物间相互作用

没有相互作用报告;

有相互作用报告Corsini.IntJClinPract2004;58:494–503当前18页，总共30页。FDA：发生药物间相互作用的数据半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物的相互作用有关药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环内

酯类抗生素

唑类抗真菌药药物种类来适可®阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–1690当前19页，总共30页。他汀-药物相互作用的发生率比较对2742例他汀治疗的血脂异常患者的数据分析结果：氟伐他汀与其它药物间的相互作用发生率最低。02468101214氟伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀药物相互作用发生率（％）DrugSaf.2005;28(3):263~75当前20页，总共30页。来适可®与贝特类药物合用

肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似FarnierMetal.AmJCardiol2003;91:238–240*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).†各治疗组间的差异不具有统计学意义(P=0.5603).所有研究治疗事件48周>48周所有研究安慰剂(n=368)1/368(0.3%)0/368(0.0%)肌酸激酶升高1/368(0.3%)0/0(0.0%)5正常上限*贝特类单药(n=152)0/152(0.0%)0/152(0.0%)0/0(0.0%)0/152(0.0%)来适可®单药(n=1897)5/1897(0.3%)0/141(0.0%)5/586(0.6%)1/1897(0.1%)来适可®加贝特类(n=1017)5/1017(0.5%)2/609(0.3%)3/408(0.7%)2/1017(0.2%)10正常上限†当前21页，总共30页。HoldaasHetal.Lancet2003;361:2024–20311(0.1)3(0.3) >10xULN4(0.4)3(0.3) ≥5to<10xULN肌酸激酶(CK)升高2(0.2)0(0.0) >3xULN(>1次，连续性)3(0.3)1(0.1) >3xULN(>1次，非连续性)12(1.1)11(1.1) >3xULN(x1)丙氨酸转氨酶(ALT)升高316(30.1)296(28.3)恶性肿瘤1034(98.6)1029(98.5)所有不良事件安慰剂(N=1052)来适可®(N=1051)事件数(%)ULN,正常上限ALERT(来适可®对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中，来适可®治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，

来适可®显示出与安慰剂相似的良好的安全性当前22页，总共30页。PrédictionduRisqueMusculaireenObservationnel（PredictionofMuscularRiskinObservationalconditions,PRIMO)。背景：在临床上接受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率<o.1%，但有肌肉疼痛者高达7%他汀药物的对照试验中的发生率为1–5%1本试验目的是评估在接受大剂量他汀治疗出现轻中度肌肉症状的危险因素。总结在治疗过程中出现这样的肌肉症状的开始时间，表现和对预后的影响，治疗方法。评估不同他汀出现肌肉症状的发生率。PRIMO研究：肌病危险因素的观察ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–90BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414当前23页，总共30页。PRIMO研究结果肌肉症状的发生率为10.5%平均出现于使用药物1个月肌肉症状使38%的患者日常活动受限，4%的患者卧床或不能工作BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414当前24页，总共30页。TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol®XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀类药物剂量肌肉症状*

有(%)

无(%)出现肌肉症状的比例危险比†[95%CI]P值‡

普伐他汀40mg/天25.12%23.96%10.9%阿托伐他汀40–80mg/天33.09%22.22%14.9%1.28[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–80mg/天22.58%11.89%18.2%1.78[1.39–2.29]<0.0001氟伐他汀80mg/天19.20%41.92%5.1%0.33[0.26–0.42]<0.0001PRIMO:他汀类药物的剂量和肌肉症状的风险BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414当前25页，总共30页。PRIMO研究结果:多变量危险因素分析危险因素危险比95%CIP值使用其他降脂药物出现肌痛病史10.128.23–12.45<0.0001不能解释的肌肉痉挛4.143.46–4.95<0.0001CK升高病史2.041.55–2.68<0.0001肌肉症状家族史1.931.10–3.340.022家族中使用其他降脂药物肌肉症状史1.891.12–3.170.017甲状腺功能减退1.711.10–2.650.017他汀治疗时间超过3个月0.280.21–0.37<0.0001使用抗抑郁药物0.510.35–0.740.0004阿托伐他汀1.281.02-1.600.035辛伐他汀1.781.39-2.29<0.0001氟伐他汀0.330.26-0.42<0.0001使用抗抑郁药物0.510.35–0.740.0004BruckertBetal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414当前26页，总共30页。他汀类临床应用安全性的“高危险”患