药物设计学专题知识讲座专家讲座

药品设计学第二节分子药理学基础药物设计学专题知识讲座第1页知识关键点掌握药品结构分类，取代基改变与生物活性关系。掌握药品与受体之间互补性与药品设计关系熟悉信号转导过程及相关内容药物设计学专题知识讲座第2页摘要信号转导与疾病机理研究药品与受体作用化学本质

药品与受体之间相互作用力药品与受体相互作用动力学模型药品生物活性与化学结构关系

药品结构分类取代基改变和生物活性关系药品与受体（立体）互补性药物设计学专题知识讲座第3页信号转导信号转导路径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号路径，即信号转导路径。第二层次含义是外部信号转换成内部信号后从哪个路径引发应答。受体信号转导分子

药物设计学专题知识讲座第4页信号转导分子分类生物大分子结构信号蛋白质、多糖、核酸物理信号光、电、磁化学信号第一信使---内源活性物质第二信使药物设计学专题知识讲座第5页药物设计学专题知识讲座第6页电刺激药物设计学专题知识讲座第7页内源活性物质内源性活性物质，作为细胞间信号转导第一信使，是药品调控设计靶向部分。它包含神经系统内源性物质，内分泌系统内源性物质和局部激素等。从化学角度看，内源性活性物质能够分为含氮类和甾体类。含氮类内源性调整物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入几个内源性物质：（1）生物活性多肽：有特殊空间构象，与靶器官上受体分子有专一识别过程。如新房利钠肽（ANP）（2）核苷及核酸：当前抗病毒药品中，二分之一以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药品中一部分也是核苷类药品。（3）甾体类内源性物质：普通称为胞浆受体。包含：雌激素、雄激素等。（4）内源性调整因子：包含生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。药物设计学专题知识讲座第8页FK-888药物设计学专题知识讲座第9页倍它米松醋酸甲基泼尼松龙药物设计学专题知识讲座第10页第二信使产生及作用cAMPcGMPCa2+IP3NO药物设计学专题知识讲座第11页药物设计学专题知识讲座第12页受体受体结构

含有弹性三级或四级结构内嵌蛋白质。具备以下特征：a.三维实体可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生快速和可逆结合。b.三维结构含有特异性，但非绝对。药物设计学专题知识讲座第13页受体分类

质膜受体通道性受体乙酰胆碱受体GABA受体G-蛋白偶联受体肾上腺素受体阿片受体催化性受体蛋白激酶尿甘酸环化酶胞内受体也可分为神经递质受体激素受体药品受体免疫受体药物设计学专题知识讲座第14页乙酰胆碱受体药物设计学专题知识讲座第15页受体特点有限结协力适度亲和力配基专一性靶组织专一性亲和力与生物活性相关需有内源性配基药物设计学专题知识讲座第16页受体功能

药品受体放大器系统效应器系统产生效应1.识别并结合配基、药品等2.信号转导3.间接产生对应生理效应药物设计学专题知识讲座第17页从细胞表面受体接收外部信号到最终作出综合性应答,不但是一个信号转导过程,更主要是将信号进行逐步放大过程。药物设计学专题知识讲座第18页药品与受体之间相互作用力+药品受体药品-受体复合物活性经过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成对应不太稳定中间复合物（DR），继而深入产生对应生物活性。DRDRE药物设计学专题知识讲座第19页共价键作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，药品产生持久或不可逆效应主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用

一些化学物质（药品、毒等）能够与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地组成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于这类。含有高张力三元环或四元环内酯或内酰胺类也含有类似作用。这种作用经常形成长久药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。药物设计学专题知识讲座第20页药品主要共价结合方式方式作用基团药品示例烷基化N-氯乙基正碳离子氮丙啶基双氧乙基氮芥药品环磷酰胺甲磺酸乙酯氮丙啶苯醌T-2毒素酰基化B-内酰胺基氨甲酰基邻二甲酸酐基青霉素头孢霉素毒扁豆碱斑蝥素磷酰化磷酰基氟磷酸异丙酯药物设计学专题知识讲座第21页非键相互作用连续时间短，利于中枢神经系统药品作用不需要较高能垒

1.静电作用

a.离子键b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用c.诱导作用d.氢键2.立体相互作用3.疏水作用药物设计学专题知识讲座第22页a.离子键：普通酸性药品pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离子离子化程度越高。含氨基碱性药品pKb越大，在生理条件下越易离解为阳离子。 b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：离子-偶极相互作用普通比离子键小多，且多属于近程力，键能大小随二者之间距离增加而快速降低。另外因为偶极矩是向量，电荷与偶极取向会加强或减弱药品-受体结合，影响药品-受体作用强度。偶极-偶极相互作用大小取决于偶极大小、他们之间距离和相互位置。c.诱导作用：诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间距离相关。d.氢键：是由两个负电性原子对氢原子静电引力学说形成，是一个特殊形式偶极-偶极键。氢键键能比共价键弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键含有方向优先性。药物设计学专题知识讲座第23页药品与受体相互

作用动力学模型占领学说诱导契合学说占领活化学说药物设计学专题知识讲座第24页占领学说认为药品作用强度与受体被药品分子占据数目成正比，受体分子被占据越多，药理作用强度越大。深入发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药品相互作用分两步进行：首先药品与受体结合生成复合物，药品复合物引发受体产生内在活性。亲和力和内在活性都大药品为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引发受体构象改变，产生生理效应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理效应。所以经过适当结构修饰就可将一些作为激动剂内源性活性物质改变成拮抗剂。药物设计学专题知识讲座第25页占领活化学说

该学说认为对同一受体，激动剂与抑制剂区分为同一分子中两个不一样作用点。未被药品占领受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，二者之间存在动态平衡。激动剂R*激动剂-R*拮抗剂R拮抗剂-R药物设计学专题知识讲座第26页诱导契合学说是依据底物与酶相互作用时，酶构象受底物影响（诱导）二发生改变而提出该理论同时也适合用于一样是蛋白质受体作用，与酶类似，受体作用部位蛋白质弹性三维实体含有较大可塑性，当特定三维空间结构药品与受体相互接触时，因为分子间各种作用力相互影响，诱导受体作用部位构象发生一些更适应与药品相契合可逆性改变，同时药品本身也受受体构象诱作用下发生一些改变，最终造成二者契合，形成药品-受体复合物，引发整个受体分子构象改变，从而产生药理效应药物设计学专题知识讲座第27页诱导契合学说药品受体活性位点活性产生结构有所改变中间过渡态药物设计学专题知识讲座第28页药品结构分类药效基团

能被受体所识别、与受体受点所识别起关键作用药品分子分子片段及三维位置排布，当他们与受体受点结合后，会产生特定生理活性。常见包含杂原子（O、N、X等），极性官能团（-OH、-NH2、-COOH等），芳香环等。药动基团

参加体内药品吸收、分布、代谢和排泄过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团能够改变药品在体内转运机理，或使作用定位化，使药效基团更加快地专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。毒性基团产生生物活性为毒性效应。它普通含有亲电性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆损伤，表现为毒性、致癌性、致突变性

药物设计学专题知识讲座第29页苯丙氨酸氮芥CLNNH2CL

HOO药效基团B-氯乙氨基该基团在生理条件下易水解并环化生成高度活泼亚乙基亚胺离子，它极易与肿瘤细胞成份中亲核中心发生烷基化反应阻止肿瘤细胞分裂药物设计学专题知识讲座第30页磷霉素

O

OHH3CP

O

OH药效基团药动基团-磷酸基

磷酸基有利于药品分子向细胞内转移。另外，引入糖基可增加水溶性，提升选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。药物设计学专题知识讲座第31页含有致突变或致癌作用毒性基团基团类型例证磺酸酯类等磺酰烷基醛基环状环氧基乙烯亚胺氯氨基（环状）含氮基团亚硝胺基乌拉坦氮醇基烷基肼芳香基团芳香偶氮物硝基苯芳香氨基芳香氮氧氯代基团氯代烷烃氯代烯烃氯氨基氮芥基药物设计学专题知识讲座第32页取代基改变与生物活性关系基团优点缺点说明烷基1.改变溶解度，减小离解度2.改变作用强度3.保护相关基团为给电子疏水性基团，使分子脂溶性分子体积。甲基最主要。卤素1.疏水效应2.立体效应3.电子效应4.保护作用氮芥基、氯氨基、氯代烯烃等氯代基团有致癌或致突变作用氯原子、氟原子经常被应用酸性基团成盐后水溶性增加可能引发活性丧失磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等碱性基团成盐后溶解度增加引入氨基，可增加毒性（伯氨>仲氨>叔氨）胺、脒、胍、含氮杂环等硝基水溶性，脂溶性，pKa延长作用时间溶解度（可引入助溶基团）毒性含有亲寄生生物特征，是许多化疗药品必需基团羟基和巯基-OH水溶性，改变作用靶点，活性，与受体形成氢键。-SH脂溶性醚基和巯醚基极性-C-S-C-可形成极性较大亚砜和砜，利于同受体结合药物设计学专题知识讲座第33页甲基引入对化合物离解度和溶解度影响

R*OONSNHNRH2N药品R*RpKa离解度/%溶解度/%磺胺嘧啶HH6.53.90.5磺胺甲嘧啶CH3H7.11.41.3磺胺二甲嘧啶CH3CH37.40.72.4烷基中甲基最特殊，普通分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些时候，分子中引入甲基，可改变疏水性，最终造成水溶性增加。异丙基、环丙基电性对活性影响较小，苯环上引入叔丁基，由于疏水性增加改变了吸收性质。药物设计学专题知识讲座第34页2，6-二甲基苯胺酰胺类似物

局部麻醉作用连续时间

CH3

ONHNCH3R

RHCH3C2H5n-C3H7n-C4H9麻醉连续时间/min1123344993甲基化对组胺药理作用影响很大，2-甲基组胺对H1受体作用是组胺17%，对H2几乎没有作用，4-甲基对H1受体作用是组胺0.2%，对H2受体作用为组胺50%，不一样位置甲基取代，可改变其选择性。药物设计学专题知识讲座第35页

可乐定可乐定类似物

ED50=0.01mg/kgED5=3.00mg/kg在药品中经常被引进氯原子，引入氯原子可增加分子脂溶性、吸电子性、代谢妨碍作用以及位阻效应，所以在芳香环中氯原子引进位置对于活性影响很大。ClCl药物设计学专题知识讲座第36页5-氟尿嘧啶氟原子电负性最大，体积却与氢原子大小相近，和碳原子形成C-F键很稳定，所以在药物结构改造中经常被使用。药物设计学专题知识讲座第37页药品与受体互补性分子识别是由两个分子多个对应原子或基团在空间和性质上高度特异性契合和适配，这种特异性本质就是双方互补性。药品与受体分子识别和相互作用是物理化学过程，主要是由非键作用引发。用以识别药品和受体之间非键作用与维持生物大分子空间构型键协力在本质上是相同。药物设计学专题知识讲座第38页

药品与受体之间作用通常是发生在含有高级三维结构受体分子中一个小区域（受体作用位点）内。在受体与药品结构和性质互补性方面，尤其主要是：1.药品与受体分子中电荷分布与匹配；2.药品受体分子中各基团和原子空间排列与构象互补；3.药品和受体疏水性等性质也要互补和匹配。二者互补性伴随药品-受体复合物形成而增加。分子中取代基改变、不对称中心转换等都将引发基团空间排列和分子内偶极方向改变，影响药品-受体复合物稳定性，进而影响药效强弱。药物设计学专题知识讲座第39页注意药品与受体互补性不一定在结合前就完全具备。结构特异性越高药品与受体互补性越强。药物设计学专题知识讲座第40页药品与受体之间立体互补性药品和受体之间形成复合物应该含有一定稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不利于药品活性产生。药品与受体互补性包含空间互补和电性上互补（包含疏水性），其中空间互补最为主要。构型适当才能确保药品与受体间有足够结合能，以维系药品与受体形成复合物含有一定程度稳定性。1）药效基团间距影响2）立体化学原因影响

药物设计学专题知识讲座第41页多肽链乙酰胆碱

5.38

拉致最长为3.61OCH3NCH3H3CO+CH3

5.5

药品作用靶点是生物大分子中某一部分，由氨基酸经过多肽链联结而成蛋白质在空间排布上有一定规则性。许多药品分子中两个特定官能团之间距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。药物设计学专题知识讲座第42页立体化学因素几何异构因为分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键自由旋转受到限制而产生顺反异构现象光学异构因为分子中原子或基团排列方式不一样，使两个分子无法叠合一个立体异构现象构象异构因为分子中单键旋转造成原子或基团在空间排列状态不一样所形成异构现象称为构象异构。药物设计学专题知识讲座第43页(E)-型桂皮酰胺类化合物（Z）-型桂皮酰胺类化合物

含有抗惊活性含有中枢兴奋活性

O

R

NH

NH

R

O药物设计学专题知识讲座第44页

ClCH3H3COHClCH3H3COHClCH3H3COHClCH3H3COHabcd

光学异构体又叫对映异构体，图为2-氯-3-羟基丁烷四个不同异构体，其中a和d、b和c为对映体，其它为非对映体。它们之间旋光性不一样，生物活性也不一样。

药物设计学专题知识讲座第45页CH3HOHH3CNH2OHOH+-CH3OHOHH3CNH2HOH+-平面结合区阴离子结合部位氢键结合部位肾上腺素类药品（R）-(-)异构体形成三点结合，而(S)-(+)异构体因为侧链羟基不能结合，活性大大降低。