一期临床试验设计方案

一期临床试验设计方案

药品注册管理方法(.12.1起施行)

中药、天然药品注册分类

化学药品注册分类

生物制品注册分类化学药品注册分类1.未在国内外上市销售药品2.改变给以药路径且还未在国内外上市销售药品3.已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品4.改变已上市销售盐类药品酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂6.已经有国家药品标准原料药或者制剂

注册分类1~5品种为新药注册分类6品种为已经有国家标准药品一期临床试验设计方案2/523/3/20232药品临床研究分类

临床试验生物等效性试验

药品临床研究要求

注册分类1、2新药：临床试验

注册分类3、4新药：人体药代动力学研究+随机对照临床试验（最少100对）

注册分类5新药：

口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)其它非口服固体制剂：临床试验（最少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、屡次给药药代动力学+临床试验（最少100对）注册分类6药品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18~24例)其它非口服固体制剂：可免临床研究一期临床试验设计方案3/523/3/20233临床试验分期

I期：初步临床药理学及人体安全性评价阶段耐受性程度、药代动力学II期：治疗作用初步评价阶段随机盲法对照，评价安全性、有效性III期：治疗作用确证阶段在较大范围内考查疗效、安全性，评价利益与风险关系IV期：新药上市后申请人自主应用研究阶段广泛条件下考查疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等一期临床试验设计方案4/523/3/20234I期临床试验初步临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验起始期研究内容：(1)耐受性试验是安全性，不是有效性!(2)药代动力学研究研究目标：(1)人体对药品耐受程度(2)药品在人体内吸收、分布、消除规律，为制订II期给药方案提供依据。一期临床试验设计方案5/523/3/20235临床试验前研究资料

临床前动物试验已证实安全性、有效性报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经同意后方可进行临床试验I、II、III期临床试验同意件常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先标准一期临床试验设计方案6/523/3/20236一、耐受性试验一期临床试验设计方案7/523/3/20237试验程序国家SFDA批件临床研究方案设计，统计表编制，SOP制订伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书研究人员培训，I期病房准备体检初选自愿受试者，合格者入选合格入选者：知情同意、志愿受试，签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结汇报一期临床试验设计方案8/523/3/20238

入选标准健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药品，尤为细胞毒药品）年纪在18～50岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重：标准体重±10%范围内，或体重指数为24~27；同一批试验受试者体重应相近

标准体重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，标准体重为70.0kg，入选范围为63.0~77.0kg

体重指数(BMI)=体重kg/(身高m)2血液生化检验，肝肾功效，血、尿常规，心电图等检验指标：均在正常范围一期临床试验设计方案9/523/3/20239排除标准妊娠期、哺乳期妇女（月经期视详细药品情况而定）有主要原发性疾病精神或躯体上残疾患者怀疑或确有酒精、药品滥用病史含有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药品、食物、花粉)患有可使依从性降低疾病（如ED患者参加西地那非类药品试验）研究者认为不能入组其它受试者一期临床试验设计方案10/523/3/202310退出标准受试者依从性差，不能按时按量用药使用其它影响耐受性判断药品或食物受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者失访一期临床试验设计方案11/523/3/202311剔除标准不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何统计者一期临床试验设计方案12/523/3/202312单次给药耐受性试验设计总数20-40人，每人只用1个剂量预先确定起始剂量、最大耐受量(MTD)在起始剂量~最大耐受量范围内，预设6~8个剂量组每个剂量组人数低剂量：23人/组；靠近治疗量：68人/组给药路径：推荐用于临床给药路径起始剂量应用后如无ADRs，可逐步递增剂量(低剂量高剂量)，以找出MTD第一个剂量组试验完成后，方可进行下一个剂量组试验一期临床试验设计方案13/523/3/202313确定最大耐受量–试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应，以前较低剂量为最大耐受量

试验终止出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重不良反应到达预先设定最大耐受量仍无毒副反应时，不再增加剂量试验终止一期临床试验设计方案14/523/3/202314单次给药试验起始剂量预计有一样药临床耐受性试验参考（国外文件）：取其起始剂量1/2有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量1/4同类药临床有效量：取该剂量1/10，作为起始剂量无参考时：依据临床前动物试验结果，推算起始剂量一期临床试验设计方案15/523/3/202315由临床前资料估算单次给药起始剂量Blachwell法敏感动物LD501/600

或最低有毒量1/60改良Blachwell法(考虑安全性)

两种动物急毒试验LD501/600

及两种动物长毒有毒量1/60

以其中最低者为起始剂量Dollry法(考虑有效性)

最敏感动物最小有效量1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)

小鼠急毒LD101/100

或大动物最低毒性剂量1/40-1/30一期临床试验设计方案16/523/3/202316起始剂量估算例：某药口服临床前药效及毒性试验结果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

长毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬长毒最低有毒量＝180mg/kg

长毒最大耐受量＝60mg/kg

同类药品，人体治疗量＝10mg/kg＝600mg一期临床试验设计方案17/523/3/202317

起始剂量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人体10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始剂量以Blachwell法定为1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范围很大药品可取最大值一期临床试验设计方案18/523/3/202318单次给药最大剂量预计一样药、同类药，或结构相近药品：单次最大剂量动物长毒试验：引发中毒症状，或脏器出现可逆性改变剂量1/10动物长毒试验：最大耐受量1/5~1/2最大剂量范围内应包含预期有效剂量注意可操作性一期临床试验设计方案19/523/3/202319

最大剂量估算(mg/kg)

mg/kg 长毒最低中毒量长毒最大耐受量临床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人体 10

取最大值18 1210

最大剂量定为18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可一期临床试验设计方案20/523/3/202320单次给药剂量递增方案(爬坡试验）

(1)费氏递增法(改良Fibonacci法):

开始递增快，以后按+1/3递增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3递增)

(2)定比递增法：

+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用

I期临床试验剂量递增方案

试验次数123456789101112

费氏递增123.356.79121621283850

+1/1递增1248163264128

+1/2递增11.52.23.457.6111726385887

+1/3递增11.31.82.43.245.67.510131824一期临床试验设计方案21/523/3/202321试验安排(爬坡试验)起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

递增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一轮 (轻1人)

第二轮/ / 4人4人4人1人

(轻1人重1人)

固定例数法246666

*递增返回法：第一轮900mg有一人重度反应，故不做1200mg；

用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用330、500、670mg组，各加做4人；此次试验共25人。

*固定例数法：人数稍多，但进行速度快，惯用一期临床试验设计方案22/523/3/202322本例单次用药各组递增剂量示意图一期临床试验设计方案23/523/3/202323本例单次用药各组递增百分比示意图一期临床试验设计方案24/523/3/202324一期临床试验设计方案25/523/3/202325屡次给药试验设计预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受性试验未出现不良反应次大耐受量进行如试验中出现显著不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见显著不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验天天单次，体积过大可屡次用药用药时间：标准同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周一期临床试验设计方案26/523/3/202326续前例：屡次用药剂量(依据爬坡试验确定)

组别 第1组 第2组(备选) 第2组(备选)剂量/日500mg 670mg 330mg剂量说明选次大耐受量最大耐受量 治疗量范围人数 6-8人 6-8人 6-8人用药次数每日1次 每日1次 每日1次用药时间 7天 7天 7天备注第1组无ADR第1组有ADR时选取时选取一期临床试验设计方案27/523/3/202327

耐受性试验

急性试验：惯用；单次给药后观察24～48h(有不良反应观察至消失)

亚急性试验：依据需要观察多日

观察指标主观指标：受试者描述用药前后症状客观指标：试验前后体征、检验检验主要生命体征：不一样时间心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等三大常规，肝肾功效，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰)一期临床试验设计方案28/523/3/202328耐受反应观察表不适主诉□无□有用药局部反应□无□有皮疹□无□有瘙痒□无□有巩膜黄染□无□有皮下出血□无□有鼻衄□无□有鼻塞□无□有牙龈出血□无□有头晕□无□有心悸□无□有胸闷□无□有失眠□无□有…….（如填写“有”，则需要再统计至不良事件表）一期临床试验设计方案29/523/3/202329严重不良事件统计临床研究同意号医疗机构及专业名称汇报单位名称汇报时间

药品名称、类别、剂型临床研究类别病人姓名、性别、年纪、民族、疾病诊疗SAE情况：□造成住院

□延长住院时间

□伤残

□功效障碍□造成先天畸形

□危及生命或死亡

□其它发生时间：年月日严重程度：□轻度□中度□重度试验药品：□继续用药

□减小剂量

□药品暂停后又恢复

□停用药品SAE转归：□症状消失(后遗症

□有

□无)□症状连续

□死亡(死亡时间：

年

月日)

与试验药品关系：□必定相关□可能相关□可能无关□无关□无法判定破盲情况：□未破盲

□已破盲（破盲时间：

年

月

日）SAE报道情况：国内：□有

□无

□不详

国外：□有

□无

□不详发生及处理详细情况：一期临床试验设计方案30/523/3/202330

症状定量：评价受试者自我感觉、副作用

1.问卷(questionnaire)：所用工具为量表(scales)-依据测验性质、用途而编制，经过标准化统计学处理(信度、效度及项目分析)-量表结构明确，包含很多详细问题由受试者作答，并换算为数量值。自陈量表(self-reportinventory)

是非式：对问题回答“是”或“否”

二择一式：对两个内容相反问题，让受试者选择其一

等级式：对某一问题分为不一样等级作答

一期临床试验设计方案31/523/3/202331

症状定量：

2.目视模拟标尺(visualanaloguescale,VAS)：视觉模拟评分法-试验前向受试者说明填表目标、方法等-事先将某种主观感觉分出等级(如03级，共4级)，由受试者自己选择-由受试者于用药前、后不一样时间，在事先给定带有刻度标尺上划一记号来表示某种感觉程度一期临床试验设计方案32/523/3/202332

疼痛指标疼痛分级无轻中重

跳痛0123刺痛0123

感刀割样痛0123锐痛0123痉挛牵扯痛0123

觉绞痛0123热灼痛0123连续性固痛0123

性胀痛0123触痛0123撕裂痛0123

情软弱无力0123

绪麻烦0123

性害怕0123受罪、处罚感0123

感觉评分：情绪评分：总分：一期临床试验设计方案33/523/3/202333

无痛

剧痛

0102030405060708090100mm时间(h)0.0×0.5×

1.0×1.5×2.0×

2.5×

3.0×

3.5×

4.0×

4.5×

5.0×

图目视模拟标尺及疼痛程度统计一期临床试验设计方案34/523/3/202334统计分析

*两种方法均可使疼痛程度量化*可计算对应均数和标准差*计量资料统计分析

-对于疼痛，两种方法可单用或合并使用-可反应疼痛性质、程度及其与时间关系，还可观察心理原因影响等，有一定使用价值。-若要观察其它指标，能够此为参考重新设计项目，但应注意客观指标标准化。一期临床试验设计方案35/523/3/202335质量控制（各种SOP）I期病房内抢救设备齐全，无故障抢救药品齐全人员资格：医师、护师、检验师、药师培训标准餐，饮水血压测定：卧位活动限定：轻微运动，不出汗为宜试验室：质控药品管理：保留、发放与服用时间、试验后处理数据统计与管理：不宜作回想性统计一期临床试验设计方案36/523/3/202336统计与分析体重入组随机号统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其它基线特征及安全性分析描述性统计分析：频数表，组成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正/异列表推断性统计分析：仅供临床教授考虑设计与定量计算包括：量效关系，LD10,ED50,PD-PK统计表示（图、表），统计软件完成统计后提交统计汇报书一期临床试验设计方案37/523/3/202337不良反应逐一分析详表名称剂量 严重处理出现消失最终与药品备注 程度时间 时间 结果相关 头晕670mg 轻 未处理 03-5-6 03-5-6 恢复 可能相关血压670mg 轻 未处理 03-5-6 未恢复 可能无关正常波下降动范围… … … … … … … … …一期临床试验设计方案38/523/3/202338试验总结Ⅰ期临床试验安全剂量推荐Ⅱ期临床研究剂量和理由未发生不良反应剂量发生不良反应剂量发生中度不良反应剂量不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例结果应结合专业分析一期临床试验设计方案39/523/3/202339注意事项注意设计合理性、可操作性不宜从假想II期试验反推I期用药量设置抚慰剂组价值有限仅是耐受性探索，II期单次用药量参考中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现1/3至2/3毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查一期临床试验设计方案40/523/3/202340二、药代动力学试验一期临床试验设计方案41/523/3/202341一、研究目标与要求了解药品在人体内吸收、分布与消除规律，为制订合理给药方案提供依据按临床给药路径，选择推荐临床治疗用剂量、测定用药后12~72小时内（视详细药品而定）血药浓度，并计算药品动力学参数普通要求作单剂给药药品动力学；有条件时可研究屡次给药后药品动力学

一期临床试验设计方案42/523/3/202342二、药代动力学参数及其意义人体药品动力学研究，普通要求提供以下药动学参数：Cmax：给药后到达最高血药浓度Tmax：给药后到达最高血药浓度时间t1/2：半衰期Vd：表观分布容积，表示药品在体内分布广窄程度，其数值并不代表真正生理空间或身体容积ke：消除速率常数，表示单位时间内药品从体内消除分数Cl：去除率，表示单位时间内去除药量容积，其值与ke

及Vd相关(Cl=keVd)AUC：药品-时间曲线下面积，反应药品吸收总量一期临床试验设计方案43/523/3/202343

三、药代动力学基本知识

动力学模型

药品体内过程是随时间不停改变动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，必须采取适当模型以简化复杂生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。动力学模型建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室划分与解剖或生理功效无关，只要体内一些部位转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药品动力学模型中，药品可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。一期临床试验设计方案44/523/3/202344(1)开放性一室模型：最简单模型

给药后药品可马上均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。

若将属于该室模型药品单次静注，用血药浓度对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。

其药-时曲线计算式为：

C=C0·e-ket

Vd=D/C0

ke=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/ke

Cl=Vd·ke

一期临床试验设计方案45/523/3/202345开放性一室（