抗菌药物临床试验技术指导原则第三版

（医疗药品管理）抗菌药物临床试验技术指导原则第三版课题编号抗菌药物临床试验技术指导原则（第三稿）2二○○七年九月3目录一壹、概述................................................4（一壹）抗菌药物的定义.................................4（二）抗菌药物的特点...................................4（三）抗菌药物的临床试验...............................5（四）本指导原则的目的及应用范围.......................5二、临床试验前提.........................................65(一壹)药学、药理毒理学和药代动力学研究................6（二）与和药效学有关的微生物学研究.....................6（三）其他相关关联要求.................................94三、临床试验基本要求......................................9（一壹）耐受性试验....................................101．目的及内容......................................102．设计要求........................................102.1单剂耐受性试验.................................102.2多剂耐受性试验.................................13（二）药代动力学试验..................................13（三）药代动力学/药效动力学试验(PK/PD)................14（四）探索和确证临床试验..............................151．目的及内容......................................152．细菌实验室检查要求.............................1553．临床试验设计....................................194．评价要求......................................3231（五）药物相互作用..................................3736（六）临床试验与和说明书..............................37四、名词解释.............................................38五、参考文献.............................................40六、起草说明.............................................416抗菌药物临床试验技术指导原则（第三稿）一壹、概述（一壹）抗菌药物的定义抗菌药物（antibacterialagents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身菌药物。（二）抗菌药物的特点抗菌药物具有以下特点：（1）抗菌药物直接作用于病原菌，并且能杀灭或7抑制这些病原菌；（2）根据体外药物敏感性试验结果以及对其作用机制、药代动力学特性和药效学的分析，可以能够预测其疗效；（3）可以能够通过生物或化学方法测定在于体液和组织中的药物浓度；（4）抗菌药物可以能够影响正常菌群，可以能够致的二重感染；（5）细菌可以能够通过一壹种或多种机制对一壹种或多种不同一壹种耐药机制可能导致细菌对几种不同类的抗菌药6）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干扰凝血素的合成；某些广谱青霉素和头孢菌素可以能够抗菌可以能够增强抗凝药物的活性。（三）抗菌药物的临床试验GCP的相关关联并且为药物注册、临床应用以及说明书的撰写提供依据。影响。同时，还仍需要注意细菌耐药性问题。8（四）本指导原则的目的及应用范围为了能够反映当前可以能够床试验研究者在于于临床治疗。参照执行。二、临床试验前提(一壹)药学研究及非临床研究在于非临床研究（包括药理毒理学、动物药代动力学、动物药代动力学/药效动力学9动力学特点（包括药代动力学/药效动力学）等，并且在于临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。（二）与和药效学有关的微生物学研究在于与和1．抗菌谱了解药物对一壹相关关联与和国内外已经批准上市且疗效确切的主流药物的比较情况。在于此基础上，熟悉其抗菌谱及作用特点。2．作用机制抗菌药物的作用机制与和其作用机制、耐药机制及其影响因素等。103．最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MIC）是评价抗菌药物抗菌活性的重要指标，测定结果受多PH也应对血清蛋白对抗菌活性的影响有所认识，并且要对细菌的种及亚种的药敏试50％抑菌浓度（50％MinimalInhibitoryConcentration,MIC5090％抑菌浓度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90有相应认识。在于开展临床试验前，应该制定判断药物敏感性的标准，即临界浓度标准（breakpoint4．最低杀菌浓度最低杀菌浓度(MBC)是反映抗菌活性的重要指标，要对其试验方法和质量控制有相应的认识，了解所建立的试验方法是否符合标准要求，分析试验结果，如90%90%MinimalbactericidalConcentration,MBC90浓度与和抑菌浓度间关系。115．时间杀菌试验时间杀菌试验对于认识抗菌药物的抗菌活性有重要价值，要对其试验要了解时间－杀菌曲线对临床试验的价值，并且客观分析结果。6．抗生素后效应抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）对于分析抗菌药物的抗菌相应验方法是否符合标准要求，并且分析试验结果及其对临床试验的价值。7．亚抑菌浓度后效应验方法和质量控制有相应的认识，要了解所建立的试验方法是否符合标准要求，并且分析试验结果及其对临床试验的价值。8．耐药性及其形成机制12方法和质量控制有相应与和其他药物的交叉耐药情况、对临床疗效的影响等等。9．联合抗菌作用两俩种以上之上相应符合标准要求，并且分析试验结果及其对临床试验的价值。10．细胞内和亚细胞浓度一壹现象具有重要临床相应合标准要求，并且菌的抗菌药物，这些信息尤为重要。11．感染动物模型合适的感染动物模型实验结果与和临床疗效相关关联性较好，并且可用于探13在于选择、网状内皮系统对病原体的清除、细胞内杀菌情况等等。要对于感染模型、并且分析其结果。（三）其他相关关联要求与和非临床试验用药品质量以及上市后产品质量的一壹量管理规范》的各项规定。伦理委员会的批准。三、临床试验基本要求定适应证并且回答涉及适应证的安全性和有效性相关关联问题，把握药物特性、并且在于14定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。抗菌药物临床试验包含了一壹性和安全性。一壹般原则。（一壹）耐受性试验1．目的及内容耐受性试验是为了获得药物人体安全性的最基本信息，为之后的试验提供相对安全的剂量范围。152．设计要求2.1单剂耐受性试验2.1.1受试者耐受性试验的受试者一壹妇、哺乳期妇女一壹般不宜作为受试者。可以能够根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。2.1.2剂量最低剂量最低剂量有多种方法获得，一壹般是用于人的预期常规治疗剂量的1/10疗剂量的1/5可以能够根据两俩种敏感动物的1/600LD50两俩种敏感动物毒性16剂量的1/60和两俩种动物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低剂量；也可以能够根据动物“未见不良反应剂量水平”（noobservedadverseeffectlevels,NOAELSNOAEL计算人体等效剂量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子(一壹般为10，可根据药物的具体特性进行调整)，即可以能够得到人体最大推荐起始剂量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。在于最终确定最低剂量时，应注意比较各种方法所获得的结果。基于安全性考虑，尽可能选择较小的剂量作为最低剂量。.最大剂量：最大剂量的确定并且无明确的规定，一壹般是根据药理学和毒理学的研究结一壹个预期剂量，一壹般为可逆性毒性剂量的1/10，并且应超过临床预期治疗剂量。当试验至预先设定的最大剂量组仍无不良反应时，可以能够终止试验。2.1.3分组在于最小起始量至最大剂量之间设若干组，组间剂量根据药物毒性大小和一壹5176－8人，且各组中还仍应另外包括至少2名受试者接受安慰剂进行随机盲法研究，与和试验药进行对照观察。对于关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组，可以能够采取与和试验药物相同的例数。2.1.4试验原则耐受性试验必须在于国家食品药品监督管理局认定的国家药物临床试验机构（Ⅰ期）进行。各剂量组按剂量由低向高递增进行，在于前一壹及实验室检查报告方案进行下一壹个剂量组试验。每名受试者只能接受一壹一壹受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。如在于一壹组剂量即为耐受剂量。18单剂耐受性试验受试者一壹般不宜同时进行药代动力学试验。2.1.5观察指标及观察时间观察指标：每次给药后应观察受试者的生命体征、临床症状/体征，同时测定12导联心电图以及血、尿常规、肝及肾功能等生化检验。此外，由于药物药理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊实验室检查与和其他特殊检查，特别是针对不同动物种属的不同毒性表现以及动物所不能表现的在于人体可能产生的毒与和指标。1日观察上述全部项目，受试后观察时间根据给药途径而定，一壹般要求如下：的试验结果和不同类别药物的特点对各观察指标制订各自的观察时间，并且说明依据。特殊指标：根据具体情况确定其观察时间，并且需说明依据。19失以及实验室检查指标等恢复正常为止。2.2多剂耐受性试验在于单剂耐受性试验结束并且试验。检查项目，并且一壹般应包括临床拟推荐的最高剂量。多剂量给药时间与和临床使用对象等决定。（二）药代动力学试验pharmacokinetics在于布、代谢和清除规律，为制订合理的临床方案提供依据。20一壹制剂药代动力学的影响应首先进行，并且应在于以完成。药代动力学/药效动力学试验、药物代谢产物的药代动力学试验、目标动力学相互作用研究可在于随后陆续进行。（三）药代动力学/药效动力学试验(PK/PD)PK在于人体在于力学(pharmacodynamics，PD)研究药物剂量/浓度与和其抗菌作用的动态关系，可以能够反映药物的疗效。抗生素PK/PD研究是将药物在于大循环的浓度与和时间、抗菌作用结合起来，可以能够得出特定剂量/浓度和特定给药方法下抗菌效与和身体特定部位的浓度呈相关关联在于与和药物疗效直接相关关联。抗菌药物根据作用机理不同可以能够分为浓度依赖性21(Concentration-dependent)药物如喹诺酮类抗菌药物，和时间依赖性(Time-dependent)药物如薬-越高抗菌作用越强、越不易产生耐药，因此，AUC/MIC是一壹个很好的反映药物疗效的指标、Cmax/MIC是反映细菌是否容易出现耐药性的指标；而对于时间依赖与和药物浓度维持在MIC以上之上T>MIC是一壹个很好的反映药物疗效的指标，AUC/MIC反映细菌是否容易出现耐药性的指标。对于不同类别的药物，将AUC0-24h/MIC保持在于125以上之上，有利于获得可靠的临床疗效。在于药物开发计划中需要进行PK/PD评价,其具体的试验方法应根据不同药物的特点而选择。通过药代动力学/药效动力学试验，要尽可能明确抗菌药物的作用特点，区分其是属于时间依赖性还仍是属于浓度依赖性抗菌药物探索抗菌药物PK/PD参数与和参数值，并且结合这些参数值在于临床试验中寻找合理的给药方案。（四）探索和确证临床试验1．目的及内容临床试验的目的是探索并且价利益与和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。22探索性试验对剂量的探索采用不同剂量设计以初步评价药物剂量—效应关系，对适应证的探索采用平行剂量—效应设计以确定药物对目标适应证的剂量—态及人群差异等因素，采用灵活可变的多种方法进行设计并且对数据进行分析，PK/PD与和方法等具有重要价值。确证性试验是一壹种事先提出假设并且涉及药物安全有效性的每一壹个关键性的问题都均需要通过确证性试验予以充分的回答。2．细菌实验室检查要求验程序及内容等方面。232.1实验室资质实验室必须具有开展相关关联的工作能力并且当提供质量控制和质量保证程序以及标准操作规程作业指导书以备审核。多中心临床试验的各个中心的临床微生物实验室负责进行临床试验标本的采采用纸片法(K-B法)进行临床试验分离菌的药敏测定。多中心临床试验需设立中心临床微生物实验室。该室一壹般设立在于临床试一壹的细菌学实验室检测要求和标准操作规程作业指导书，并且送交的临床分离菌并且(MIC)及特殊耐药表型测定。2.2实验程序质量控制等的要求，具体如下：242.2.1标本种类包括痰液、尿液、血液、病变部位分泌液、脓液等。2．2．2标本采集时限方案中应当确定试验药物给药前和给药后多长时间采集标本。2.2.3标本采集和运送一壹的标准。遵守临床标本采集和统一壹的临床微生物实验室操作程序，以保证质量。2.2.4细菌分离鉴定一壹应符合规定要求，所使用的试剂等符合试验要求。252.2.5血清学诊断和直接免疫或分子检测方法一壹性需要确认和验证。2.2.6菌株的保存与和运输临床试验中分离的被认为属于病原菌的菌株应当选用相应的条件保存和运输。2.2.7药物敏感性试验相关关联规定进行试验，并且应包括与和临床前药理学研究的试验方法相一壹感试验常用的测定方法如下：(1)纸片法以mm为单位记录抑菌圈直径，同时提供标准菌株的测定结果。26(2)稀释法都均应定所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC90值等。2.2.8菌种的分组和特殊菌株的统计在于评价细菌实验室检测结果和临床疗效时，为提高临床相关关联性评价，应采用以下的方法：(1)并且按种进行统计。(2)MRSA与和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株不同的一壹个子集。(3)超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌进行统计。(4)对青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎链球菌进行统计。27(5)对万古霉素敏感和不敏感（包括中介）的肠球菌进行统计。(6)对证实可能有独特耐药模式和/或耐药机制的细菌进行统计。2.2.9耐药性疗前和治疗后分离株的抑菌圈或MIC来证实。同一壹种细菌MIC升高4倍或以上之上程度大于3-6mm）均提示药敏情况有显著变化，这些变化应当记录。2.2.10质量控制标准283．临床试验设计3．1试验设计及试验过程3．1．1方案设计及描述应该在于每一壹限于对药物、剂量、目标人群及试验目的等的说明。应该也在于试验前阐明临床试验和微生物试验的主要内容。3．1．2统计学基本原则3．1．2．1盲法、对照和随机并且贯穿于临床3．1．2．2样本量29一壹个临床试验样本量应该足够大，并且类和Ⅱ类错误的概率等都均算过程、各种统计量的估计值及其来源和依据等均应在于方案中详细阐明。样本量是可以能够在于许多不确定信与和预期明显不符，则应适当地修订假设条件，重新确定样本量，并且记录于报告方案中。3．1．2．3多中心临床试验抗菌药物多中心临床试验必须遵循一壹组和对照组例数的比例应与和总样本的比例相同。多中心临床试验所选择的承担单位数量并且在于间和中心内的数据再现性和一壹研究经验的影响。一壹3－5个中心进行临床试30验。一壹3．1．2．4试验数据管理并且保证数据库的保密性。所有涉及数据库管理的各种方法和步骤都均必须准确记录。3．1．2．5中期数据分析在于在于方案中指明恰当的统计学分析方法。313．2设计要求3．2．1抗菌谱选择临床试验对于抗菌谱的选择应当以非临床研究结果为依据，选择药物能产生抗菌作用的菌谱。3．2．2病种选择等，试验时应根据非临床研究、人体药代动力学、药代动力学/药效动力学等研究结果来综合判定后进行选择，说明依据并且提供诊断标准。试验则具有比较清晰的目的和目标。323．2．3研究人群及受试者选择3．2．3．1研究人群选择一壹定的选择。一壹都均应该纳入试验，但是可是在于临床试验与和一壹般不应纳入受试人群。在于成人受试者充分证明药物在于在于扩大到低年龄组，再至婴儿。由于药物在于老年患者中往往产生与和年轻患者中显著不同的作用，因此，在于多数情况下，65岁以上之上的患者应在于受试者中占一壹定的比例。在于并且查明胎儿和新生儿的结果。333．2．3．2受试者选择在于与和预期的患者人群非常相近。因具体试验情况不同，以下四个标准仅作参考。3．2．3．2．1入选标准（1X线检查等临床诊断为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者；（272（3）年龄一壹般为18－70岁，性别不限；（4）受试者一壹般应无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患；（5）育龄受试者在于试验期间应采取有效避孕措施；（6）为确保患者按时用药，便于观察并且随时调整剂量和处理可能出现的不良反应，一壹一壹在于确保临床试验过程有效控制并且34选择门诊患者；(7)病原菌是受试者入选的重要标准，根据临床经验并且紧密结合临床前研究，推测的可能病原菌应在于一壹的阳性率必须达到100一壹实反映实际结果即可。的重要撰写依据。(8)志愿受试并且签署知情同意书；(9)依从性良好；3．2．3．2．2排除标准一壹所试验的药物：(1)已知或怀疑对所研究的药物或同类药物相关关联品种过敏，或者已知或怀疑35对所研究的药物或同类药物相关关联品种有严重不良反应的患者；(2)筛查或入选前3个月内已经接受任何其他试验药物的患者；(3)由于合并且用药而有严重药物相互作用危险性的患者；(4)正在于使用其他药物或患有其他疾病而可能干扰药物疗效或安全性评价的患者；(5)曾经入选过本试验的患者；(6)有并且发其他疾病，研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期疗程和随访的患者；(7)合并且感染而需要其他抗菌药物治疗的患者；3．2．3．2．3剔除标准有以下情况者，一壹般应予以剔除但应放入全分析集并且(1)不符合入选标准者或符合排除标准者；36(2)不愿继续参加试验者；(3细菌培养结果为非抗菌谱范围内细菌所致的感染患者；（4）用药时间太短（未到首次疗效观察的时间点）者；（5）合并且应用其他抗菌药物者；（6）依从性差者；（7）失访者；（8）因妊娠等而中断治疗者；3．2．3．2．4中止标准受试者在于试验过程中发生以下情况，则必须中止试验。具体为：（1/并且进行安全性分析；（27237进行疗效和安全性分析；3.2.4试验药物和给药方案试验药物临床试验应明确说明试验药和对照药的名称、规格、来源、批号、有效期、贮藏条件和检验情况，需要同时说明对照药物的选择依据。因抗感染疾病的特殊性，除非没有任何治疗用药，一壹般不得选择安慰剂作为对照药物。给药方案.1给药途径和方法试验人群等方面的研究结果。并且注明可能影响胃肠38道动力和吸收因而不宜同时服用的药物。肌肉注射/静脉给药（滴注或注射）的还仍应注明给药持续时间。特殊药物应注明皮试要求及方法。应严格按照对照药物说明书的要求使用对照药物，不能改变其用法用量。.2给药剂量、次数和疗程应当明确试验药物的单次给药剂量、每日给药次数和疗程。.3中止给药在于并且应尽可能记录该患者在于中止治疗后的病程经过。.4合并且用药抗菌药物临床试验中可以能够合并且使用不会影响抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药，并且应详细注明用药情况。抗菌药物临床试验中不得合并且物抗菌作用的对症治疗用药。393.2.5观察指标及观察时间抗菌药物的观察指标包括能反映药物对细菌的抗菌作用的指标和能反映受标以客观指标为依据。临床观察指标及观察时间.1本次感染的症状、体征，特别是与和细菌感染密切相关关联的症状、体征；.2有关的实验室检查(1)血、尿常规,根据需要测定粪便常规等;(2)(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基转移酶（ALT氨酸氨基转移酶（ASTr－谷氨酰转移酶（GGT(TBiI)、直接胆红素（DBiI(ALP)、空腹血糖及其他根据需要确定的各项检验;(3)特殊检查项目---如心电图检查、胸部或其他部位影像学检查、肺功能检查、40以及根据不同感染和不同病变部位需要进行的检查项目;(4)其他检查项目：根据临床前药理毒理学研究结果认为需要进行检查的项目;后24小时内）和随访期间。上述常规实验室检查在于一壹加测定次数。特殊检查应根据需要确定检查时间。并且在于在于治疗完成后多于1周或者2随访期，以最大程度地保护受试者的利益。细菌学检查用药前及用药结束后应进行细菌培养，以便了解细菌清除等情况。必要时，41在于否有复燃等。各中心对其所得到的临床分离株先进行纸片法药敏测定，并且保管细菌。临一壹进行鉴定和MIC测定。药敏纸片的材料和实验方法必须符合标准要求。个别特殊药物，在于试验中应注意菌群失调、二重感染的筛查。3.2.6疗效指标检查指标、微生物学检查指标或其他恰当的终点指标来判断最终的结果。对于慢性疾病，应当考虑对患者生活质量进行特异性的评价。抗菌药物的疗效指标如下：临床指标临床疗效分为临床治愈和临床无效。临床疗效的客观指标如下：4.1体温Tmax并且必须说明体温测量的部位和测量时判断异常的临界值。评价临床疗效应当考虑Tmax恢复至正常范围的时间以及治疗期间和治疗后体温维持正常的时间长短。.2痰液检查痰液可以能够当采用事先制定的标准定期检查痰的性质与和个100在于病例报告方案表中注明。.3尿液质（如是否存在于血尿、脓尿，尿液是否浑浊等）等指标。.4粪便43粘液和血液；成形、半成形、液体）等的指标。.5皮肤感染部位对于每一壹种类型的皮肤感染都均应当设置特定的指标，如摄影记录等。.6其他项目项目。除了上述项目外，还仍应当考虑其他适宜能够反映临床疗效的指标。3．2．6．2非微生物学检查指标3．2．6．2．1影像学件。3．2．6．2．2实验室检查指标44（1）白细胞计数和分类体液中白细胞（WBC）计数和分类常常有助于确定临床疗效。对于儿童应当考虑使用相应年龄的正常值。对于循环血液中的中性粒细胞增多和/或未成熟型中性粒细胞数量增多的感在于正常范围可作为提示临床治疗有效的一壹可以能够影响这些值。（2）血沉和C反应蛋白血沉和血清中C需接受超过4周治疗并且且没有合并且一壹可以能够根据研究情况加以观察。（3）其他炎症标志物可以能够使用的能够反映临床治疗反应的其他标志物取决于感染的部位和在于使用价值的方法包括测定尿液中WBC或其标志物如白细胞酯酶；脑脊液、关节液和其他正常情况下无菌的体液中系列细胞计数等。45（4）病原微生物的非培养标志物一壹选择具有良好敏感性与和特异性的检查方法。3．2．6．3微生物学检查指标微生物指标是考察抗菌药物临床疗效的核心内容之一壹反应、感染菌的清除、二重感染、复发、再燃等。但是可是合适的标本或收集这一壹标本。3．2．6．3.1微生物检查微生物检查包括涂片、培养以及其他方法，需要根据不同的病种来确定，并且应特别注意微生物检查的质量控制。463．2．6．3.2药物敏感性测定对临床分离菌进行纸片法药敏测定和MIC测定是药物敏感性测定的重要内容，敏感率和MIC50、MIC90、以及MIC范围等是其重要指标。3.2.7安全性指标程度是否严重以及与和药物是否有关，均应详细记录其性质、表现及处理经过，并且随访至恢复正常或基线水平为止。对于化学结构或其他药理学特征与和以往经批准的药物有相似之处的新药，由于可以能够预期会发生某些类型的反应，因此应当特别地监测这些反应。良反应的可能性。在于受试者还仍应当进行常规尿液分析和一壹47与和具有相似化学结构药物的特点或以往的临床经验结果。变化，要界定不良反应严重程度的标准。3.2.8试验的质量控制都均验步骤和必要的控制措施等。同时，也要有充分的、及时的和适当的监察。3.2.9数据管理抗菌药物临床试验的数据管理应符合一壹般规定，并且满足统计学的要求。484．评价要求4.1疗效评价疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征，一壹般应从临并且综合考虑。在于某些情况下，根据感染疾病和细菌的特征，可以能够仅对某一壹个或/和两俩个方面进行评价。4.1.1临床疗效临床疗效是指在于治疗后随访时对患者临床治疗反应结果的最终判断，是上做出的。对于症状、体征的评价应包括临床医师和患者两俩个方面的评价。临床治疗反应虽然分为临床治愈（clinicalcured(clinicalimproved)、临床无效(clinicalfailed)和临床复发(clinicalrelapse)四种，但对于药物临床试验结束后随访时疗效结果的判定，一壹般分为临床治愈和临床49在于制订方案时有明确一壹中的临床复发，在于药物临床试验的疗效判定中分两俩在于治如果患者在于是临床治愈。对临床疗效的判定具体如下：(1)临床治愈：患者在于治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；在于某些适应证中，治疗结束后随访时可能仍会观察到一壹些在于一壹理状态下存在于则也可认为是临床治愈。（2在于治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一壹疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一壹疾病的抗菌治疗措施。50鉴于患者可能存在于因为对足够疗程的治疗反应差而被划为无效（疗效无在于研究报告方案的安全性分析部分以及安全性总结（ISS，IntegratedSummaryofSafety）中应包括因为不良事件而停药的患者的分析和小结。治疗结束后随访时间点的确定应依据药物代谢动力学特点和目标适应证特1末次用药后血浆药物浓度下降到有临床意义浓度以下的5到6更长的药物而言，治疗结束后随访时间点可延长到几周。长期以来被普遍接受的治疗结束后随访时间是：单纯性淋病治疗后的3－74－85－9疗后的4周。4.1.2细菌学疗效细菌学疗效是指在于完成治疗并且的情况）为基础的。具体如下：5细菌清除情况(1)清除治疗后来自原感染部位的标本培养未培养出原感染的致病菌。(2)假定清除在于为细菌学结果为假定清除。为了分析的需要，清除和假定清除可以能够合并且计算清除率。(3)未清除治疗后来自原感染部位的标本培养中仍然培养出原感染的致病菌。(4)假定未清除对于被判断为临床无效的患者，其培养未作或不可能作的情况下，可假定致52病菌未清除。为了最终分析的需要，上述两俩种未清除的分类可以能够合并且为未清除。(5)部分清除治疗结束后，在于原感染部位的分离的多种致病菌中有一壹种已被清除。药物敏感及耐药情况（1）纸片法测定的敏感率并且根据药物的特点选择至少另外3种抗菌药物。（2）MIC测定临床试验结束时，对于仍然存活的临床分离菌应按照确定的标准方法进行MIC测定，分析MIC50、MIC90以及MIC范围等。（3)细菌耐药情况534.1.3综合疗效在于治疗前后的变化情况所进行的综合分析和和判断的时间与和细菌学疗效一壹在于完成治疗并且经过恰当时间的随访后进行的。综合疗效分为痊愈和无效。（1）痊愈：患者在于治疗结束后随访时临床治愈，且细菌清除或假定清除；（2）无效：患者在于治疗结束后随访时临床无效或者细菌未清除、假定未清除和部分清除，或者两俩者兼有。如果患者临床和细菌学结果中的某项为无效而另一壹为无效。还仍要对临床疗效和细菌学疗效的一壹一壹致性为100一壹致的。在于一壹54此不一壹一壹致程度大的情况时。一壹般来说，一壹定程度临床与和微生物结果的不一壹一壹些小的不一壹一壹致的程度越大，综合疗效痊愈率就越低。另外，为便于撰写说明书适应证项（见“临床试验与和说明书）在于综合还仍第（7）项“病原菌种的分组和特殊菌株子集”）列出每种细菌的综合痊愈例数和病例数/随访时所有的可满足综合疗效评价痊愈标准的特异性感染病例数）。4.2安全性评价在于报告方案(事件分析”项)将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6良事件症候群进行分类，并且根据严重程度考虑是否为严重不良事件。在于对安全性进行分析时，要尽可能结合药物的化学结构、药理作用特点、55与和的性质与和时反应是否重现、与和安全性的具体内容及程度做出评价，并且对后期的临床使用提出建议。（五）药物相互作用点而选择。（六）临床试验与和说明书临床试验与和产品说明书密切相关关联力学】等部分内容均需从完成的临床试验中获取。两俩一壹是这种细菌应为某病种的致56病菌，临床治愈的病例数应至少占该病种观察例数的10％（或至少1010例以上之上痰中培养出治愈，细菌学疗效应为清除或假定清除。某些情况下，也可将少于（前一壹段中的定义的）10％（或少于10例）病(1)该致病菌在于公认的感染部位（然而数量少于10％），在于临床试验研究中这种感染的数量符合一壹(2)在于临床试验中评价的致病菌中体外活性与和(3)在于临床试验中评价的致病菌中的作用机制与和其他致病菌相似；(4)没有科学数据提示由这些致病菌引起的感染的治疗或患者预后有任何差异。10％或10可以能够将详细的临床观察情况在叙述，为今后可能的临床使用提供一壹定的基础。与和关键性临床试验中使用的用法用量一壹成的所有临床试验及上市后的相应信息。57需要注意的是，在于说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗菌药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品有效性。四、名词解释1.5050％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50:在于在于一壹批试验中能抑制50％菌株生长所需要的最低抑菌浓度，称为50％抑菌浓度。2.90％最低抑菌浓度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90）:在于在于一壹批试验中能抑制90％所需要的最低抑菌浓度，称为90％抑菌浓度。3．最低杀菌浓度（MinimalbactericidalConcentration,MBC90）:在于药物敏感试验中，以杀灭细菌为评价指标时，在于一壹批试验中能使活菌总数减少99.9%或以上之上MBC50和MBC90来表示试验中能将50％或90％受试菌株的活菌总数杀灭99.9%或以上之上所需要的抗菌药物浓度。4.时间杀菌试验（time-killassay）：通过测定抗菌药物在于不同浓度下的杀58间取菌药混合物作菌落计数，并且绘制时间——菌浓度曲线，即杀菌曲线（Time-Killcurves5．抗生素后效应（post–antibioticeffect，PAE）：指细菌与和药物停止接触后仍处于抑制状态，至恢复生长繁殖所需要的时间。6.PA－SME在于低于MIC的药物浓度下，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间。PASME的意义与和PAE<MICPA－SME较之PAE更符合体内情在于MIC以上之上，然后随着药物清除，药物浓度逐渐降低至MIC以下。7．临界浓度（BreakpointMIC结合常用剂量时该药在于人体所能达到的血药浓度划分细菌对各种抗菌药物敏感和耐药的界限。统计在于临界浓度时该药抑制菌株生长的百分率，称为抑菌率，也称为细菌对该药物的敏感率。8．时间依赖性抗菌药：本类抗菌药物的药物浓度在于达到临界浓度后，再增加药物浓度其杀菌作用并且PAE度降至<MIC时细菌恢复生长。因而抗菌药物需要持续长时间保持药物浓度大于59MICPK/PD参数为T>MICMIC或MBC的时程，随致病菌敏感性不同有所差异。T>MIC时间应至少是每次给药间隔时间的40～50%或60～70%，最好是85%以上之上，可达临床细菌学治愈。9．浓度依赖性抗菌药：本类抗菌药物的药物浓度越高杀菌作用越强，通常均具有较长的抗生素后效应。体外抗菌试验、动物感染模型与和人体试验均显示其PK/PD模型的参数为Cmax/MIC与和AUC24/MIC。研究结果表明，AUC24/MIC＞35AUC24/MIC＞100就会减少许多。10．定植（Colonization）：在于没有感染症状和体征的患者中培养出微生物。五、参考文献1.FDA:GuidanceForIndustry:DevelopingAntimicrobialDrugs—GeneralConsiderationsForClinical.1998年7月.2.FDA：GuidanceForIndustry:EvaluatingClinicalStudiesOfAntimicrobialsIntheDivisionOfAnti-infectiveDrugsProducts.1997年2月.603.TomasR.BeamJr,DavidN.Gilbert,andCalvinM.Kunin.GeneralGuidelinsFortheClinicalEvaluationofAnti-InfectiveDrugProducts.ClinicalInfectiousDisease1992；15（Suppl）:S5-32.4.MHLW.抗菌薬臨床評価のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.5.ICHE8:GeneralConsiderationsForClinicalTrials19976.ICHE9:StatisticalPrinciplesForclinicalTrials19987.王睿.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006年1月第一壹版8.SFDA:化学药物临床药代动力学研究技术指导原则.2005年7月9..EMEA:NoteForGuidanceOnEvaluationOfMedicinalProductsIndicatedForTreatmentOfBacterialInfections.2004年4月10.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2004年11月第一壹版.11.张致平.微生物药学.化学工业出版社.2003年3月第一壹版12．李家泰.临床药理学.人民卫生出版社.1998年2月第二版.6113．CarolineSmitha,CarolBurleyb*,MickIresonc,TonyJohnsond,DebbieJordane,SidonieKnightf,.TrevorMasong,DanMasseyh,JulieMossfandKeithWilliamsa.aJournalofAntimicrobialChemotherapy(1998)41,467–480六、起草说明目前，我国正在于执行的抗菌药物临床试验指导原则是1988年由卫生部组在于一壹定的历史阶段曾在于指导我国抗菌药物的相关关联一壹应我国抗菌药物现实发展的需要。抗菌药物的临床试验也可参照执行。在于起草本指导原则时，具体有以下考虑。1在于保持我国1988并且结合国内抗菌合中国国情、具有充分的可操作性，同时具有一壹定的前瞻性。因为我国目前在于抗菌药物的临床试验方法和手段上和国际上并且无太大62可以能够量，使之尽快与和国际接轨，也为我国抗菌药物走向世界打下基础。2．本指导原则以体现药物研发的系统性和综合性为总体思路，基本内容分“概述人员正确看见”的问题。3．在于“概述”部分介绍了抗菌药物的定义、特点和抗菌药物临床试验的续内容作铺垫。4．为了体现药物研发的系统性和关联性，本指导原则单独设置了“临床试