慢性肾衰铁剂的补充

关于慢性肾衰铁剂的补充第1页，共66页，2023年，2月20日，星期四慢性肾衰与缺铁缺铁是CRF病人贫血的重要原因，也是EPO治疗反应低下的主要原因国内CRF病人77.6%（n=460）存在缺铁中华内科杂志2000年6：380纠正缺铁是CRF贫血治疗的重要环节第2页，共66页，2023年，2月20日，星期四CRF患者缺铁的原因HD失血：透析器、管道的剩血，破膜，管道堵塞而失血，化验抽血等饮食中铁摄入不足:营养不良及尿毒胃肠功能低下代谢性酸中毒：铁的吸收和转运减少促红素应用：对铁的需要量相对增加第3页，共66页，2023年，2月20日，星期四铁剂在体内的吸收过程十二指肠和空肠上段是铁的最佳吸收部位吸收的前提是可溶状态的铁与配体结合形成复合物第4页，共66页，2023年，2月20日，星期四主要通过转铁蛋白（铁与β1球蛋白结合而成）。血管内外的转运率每小时5%，有效运铁能力约8天转铁蛋白与需铁组织细胞表面转铁蛋白受体结合，使铁转入细胞内的线粒体中，供Hb合成释铁后的转铁蛋白回到血浆中，发挥运送铁的作用铁的转运与血PH、转铁蛋白饱和度等有关铁的转运第5页，共66页，2023年，2月20日，星期四铁以铁蛋白（主要）和含铁血黄素（次要）的形式贮存于体内机体以肠粘膜和皮肤脱落细胞形式将所含铁排出体外，每天约排出1mg。铁的贮存与排泄第6页，共66页，2023年，2月20日，星期四铁的代谢示意图红细胞血浆铁肠，皮肤储存储存单核巨噬细胞肝实质细胞第7页，共66页，2023年，2月20日，星期四如何监测缺铁？健康成人体内含铁总量为3-4.5克65%（约2-3克）组成血红蛋白5%(约0.15-0.23克)在肌红蛋白和各种酶中30%（约1-1.5克）为贮存铁第8页，共66页，2023年，2月20日，星期四评估“缺铁”的常用指标血清铁(SI):反映循环铁量，但影响因素多，不能单独作为缺铁的评估。正常范围：10～30umol/L血清铁蛋白(SF)：代表体内贮存的铁量，是判断缺铁的重要指标。正常范围：20～180ug/L转铁蛋白(TF)：反映可利用铁量。 正常范围：2.52～4.29g/L第9页，共66页，2023年，2月20日，星期四总铁结合力(TIBC)：当转铁蛋白全部与铁结合时的铁含量为总铁结合力（血清中通常只有1/3转铁蛋白被铁饱和）正常值：50～70umol/L转铁蛋白饱和度(TSAT)：血清铁/总铁结合力×100，代表铁的利用正常值﹥16%低色素性红细胞的百分比：“低色素性红细胞”是指红细胞内血红蛋白的含量低于28g/L的红细胞，它与整个红细胞数之比大于10%时说明有缺铁评估“缺铁”的常用指标第10页，共66页，2023年，2月20日，星期四提示缺铁的标准1.血清铁蛋白（SF）小于100ug/L2.转铁蛋白饱和度（TSAT）小于20%3.低色素性红细胞占全部红细胞的百分比﹥10%

绝对性缺铁：符合上述3个标准

功能性缺铁：血清铁蛋白水平处于正常或升高 但转铁蛋白饱和度下降.第11页，共66页，2023年，2月20日，星期四补铁希望达到的靶目标血清铁：200-500ug/L(不应大于800ug/L)转铁蛋白饱和度:30-50%(不应大于50%)低色素性红细胞%小于2.5%第12页，共66页，2023年，2月20日，星期四CRF时缺铁的特点发生率高，EPO使用后缺铁更突出CRF患者胃肠道功能障碍，口服铁剂吸收、利用差CRF患者常合并酸中毒，铁的转运功能低下铁的储存可以正常，甚至偏高第13页，共66页，2023年，2月20日，星期四CRF时如何补铁？1、纠正缺铁的原因2、缺铁补铁。不少患者需要静脉补铁，才能满足EPO治疗的需要（DOQI推荐静脉补铁）3、无明显缺铁的EPO治疗患者，或经静脉补铁纠正缺铁后的维持治疗可选择口服铁剂第14页，共66页，2023年，2月20日，星期四口服铁剂的不足含铁率低、生物利用度低、疗效差（硫酸亚铁20%，葡萄糖酸铁11.5%，枸橼酸铁17%，血宝20%，速力菲34%，力蜚能46%）消化道反应突出，副反应发生率高，患者难以耐受较大剂量游离铁的其他副作用：口腔异味、牙齿着色、感染、心血管问题等第15页，共66页，2023年，2月20日，星期四CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较17例肾性贫血的HD患者，伴绝对缺铁或功能性缺铁口服硫酸亚铁320mg（元素铁100mg/日）治疗3-6个月，测定贫血与铁代谢指标停药一个月，复测上述指标，因疗效不佳，开始静脉铁剂治疗右旋糖酐铁100mg，每次血透后静滴，共10次，比较二者的疗效第16页，共66页，2023年，2月20日，星期四CRF患者口服与静脉补铁的疗效比较Hb(g/dl)Hct(%)Ferritin(ng/ml)TSAT(%)口服前9.02±1.5727.2±4.5222±24018.1±8.6后9.07±1.6127.6±4.9206±19725.0±16.8静脉前8.61±1.79#25.7±4.5#105±89#15.7±10.31月后9.65±1.83*29.4±5.8**427±346**24.9±10.7**2月后9.47±1.85*29.0±6.2**:p＜0.05，**p:＜0.001，#p＜0.05Su-ChiunWuetal；ActaNephrologca1996:10:70第17页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉铁剂的特点游离铁与作为载剂的碳水化合物（右旋糖苷、葡萄糖酸盐或蔗糖）结合成复合物稳定的铁复合物防止游离铁对人体的氧化和毒性作用保证铁特异性转运至网状内皮系统等生理性铁储存库，防止铁在其他组织沉积第18页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉用铁的制剂品名生产公司成分规格分子量InFed(CosmoFer)Nebo低分子右旋糖酐铁50mg/ml,2ml165KDDexferrumRegent右旋糖酐铁51mg/ml,2ml265KDFerrlecitR&D(Watson)葡萄糖酸铁钠12.5mg/ml,5ml150KDVenoferVefor蔗糖铁20mg/ml,5ml150KD第19页，共66页，2023年，2月20日，星期四各种静脉用铁制剂副作用的比较Casecontrolstudy，85,000透析病人，841,252次静脉补铁（XXXIXERA/EDTA，2002）副作用次数/百万次用药低分子右旋糖苷铁高分子右旋糖苷铁葡萄糖酸盐铁第20页，共66页，2023年，2月20日，星期四各种静脉用铁制剂副作用的比较副作用CosmoFerDexferrumFerrlecit胸痛2.217.221.2低血压2.314.221.2呼吸困难3.821.216.6背痛1.518.613.9呕心1.48.513.9腹痛0.73.09.2瘙痒1.311.39.2恶吐0.64.58.3腹泻0.10.86.5头晕0.82.26.5过敏感应0.90.86.4水肿0.30.25.5血管扩张0.20.25.5出汗0.66.34.6皮疹0.74.74.6心动过缓0.10.83.7皮炎0.22.43.7过敏反应样反应1.92.82.8关节痛0.20.62.8感觉迟钝0.10.22.8高血压0.64.92.8合计40.0220.0251.0第21页，共66页，2023年，2月20日，星期四各种静脉用铁制剂副作用的比较FDA1998-2000年调查，两千一百万次给药严重副作用次数/百万次用药低分子右旋糖苷铁高分子右旋糖苷铁葡萄糖酸盐铁第22页，共66页，2023年，2月20日，星期四各种静脉用铁制剂副作用的比较副作用CosmoFerDexferrumFerrlecit死亡0.62.20.9心跳停止0.94.90.0心肌梗塞0.10.20.0昏迷0.68.71.8过敏性休克0.10.20.0过敏样反应1.92.82.8抽搐0.71.61.8心律失常0.30.80.0呼吸停止0.22.20.9呼吸窘迫0.52.60.0心动过速0.74.71.8心动过缓0.10.83.7过敏反应0.90.86.4高血压0.64.92.8低血压2.314.221.2发绀0.41.60.9皮疹0.74.74.6合计11.657.949.6第23页，共66页，2023年，2月20日，星期四各种静脉用铁制剂副作用的比较肾小管上皮细胞在体外与各种静脉用铁剂共同培养MDA（nmol/mgProtein）LDH（%）NSNSP＜0.002Fe（1mg/ml）Fe（1mg/ml）●对照●低分子右旋糖苷铁●寡糖铁●葡萄糖酸铁●蔗糖铁第24页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉补铁的剂量与方法美国K/DOQI，2000年每3个月复查铁代谢情况血清铁蛋白﹤100ug/L转铁蛋白饱和度﹤20%静脉铁剂治疗第25页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉补铁的剂量与方法100mg溶于0.9%Nacl100-200ml中，维持静滴1-2小时每次血透时静注100mg，共10次，（或每次125mg，共8次），总剂量1000mg血透时静注100mg，周/次，共10周第26页，共66页，2023年，2月20日，星期四若转铁蛋白饱和度﹥50%，铁蛋白﹥800ug/L，则停用若转铁蛋白饱和度20-50%，铁蛋白100-800ug/L，则酌情减少剂量静脉补铁的剂量与方法第27页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉铁剂应用时的注意点过敏反应：过敏性休克、神经血管性水肿，心血管意外、呼吸衰竭，但发生率不足1%全身不适、乏力、肌痛、关节痛、发热、皮疹、低血压、哮喘等，发生率5.2-8.8%机理：右旋糖酐铁蛋白复合物直接作用于嗜碱性粒细胞；或作为抗原，导致细胞去颗粒反应，并诱发细胞释放化学介质第28页，共66页，2023年，2月20日，星期四预防静脉用铁剂过敏反应的方法在应用之前应做静脉法过敏试验（25mg静脉注射）过敏试验阴性者仍可有过敏样反应，40%的过敏反应是在试验阴性后或已注射铁剂数次后发生低分子右旋糖苷铁过敏反应的发生率较低注射速度过快或浓度过高，能促进过敏反应,用药速度应维持1小时以上第29页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉补铁的注意事项勿将铁剂与其他化学药物混合使用，溶于生理盐水应立即使用铁不易从体内清除，血透清除量极少（1%），要防止蓄积，因定期复查铁代谢指标（1～3个月一次）铁负荷过度可能增加感染的发生率铁超负荷增加心血管病的发生及死亡的危险（铁离子参与活性氧的形成及脂质过氧化反应，加速动脉硬化的发生）静脉铁对孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人的影响尚不十分明确，对上述人群要慎用第30页，共66页，2023年，2月20日，星期四静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）

治疗肾性贫血临床验证总结2002年1月至2002年7月第31页，共66页，2023年，2月20日，星期四验证单位

北京大学第一医院解放军总医院复旦大学附属华山医院上海市第一人民医院南京医科大学第一附属医院第32页，共66页，2023年，2月20日，星期四目的

采用随机、对照方法观察静脉用右旋糖酐氢氧化铁注射液（科莫非）治疗维持性血液透析患者铁缺乏的有效性与安全性，并与口服琥珀酸亚铁（速力菲）作比较。第33页，共66页，2023年，2月20日，星期四入选标准CRF维持性血透患者，病情稳定至少1个月，透析频率每周2-3次；年龄16-80岁，性别不限；血清铁蛋白500g/L，或转铁蛋白饱和度30%；贫血：60g/L≤血红蛋白（Hb）≤90g/L；或18%≤红细胞压积（HCT）≤27%；常规应用rHuEPO及口服铁剂治疗1个月以上但疗效不佳或4周内未用过rHuEPO和铁剂。第34页，共66页，2023年，2月20日，星期四排除标准已知对铁制剂过敏；临床怀疑铁负荷过量，血清铁蛋白≥500g/L，转铁蛋白饱和度≥30%；1个月内有输血史；2个月内使用过肠道外铁剂（包括静脉或肌注铁制剂）；1个月内发生过较严重的急性细菌性感染或病毒感染；或有结核等慢性感染性疾病；或活动性系统性疾病；或C反应蛋白20mg/L；急慢性血液系统疾病，活动性溃疡，消化道肿瘤等；合并下列疾病之一：肿瘤，重度营养不良，严重肝病，心衰，中风或精神疾患等；正在接受其它临床试验。第35页，共66页，2023年，2月20日，星期四退出标准在铁剂治疗观察过程中因病情需要输血者；观察过程中发生严重感染、心衰、严重营养不良者；观察过程中发生严重不良反应者；未完成疗程者。第36页，共66页，2023年，2月20日，星期四分组本研究采用随机、对照方法，分为静脉组和口服组。静脉组：使用科莫非（实验组）口服组：使用速力菲（对照组）第37页，共66页，2023年，2月20日，星期四药品来源

试验组药物：珠海许瓦兹制药有限公司提供的右旋糖酐氢氧化铁（科莫非），规格为100mg/支，批号：9929289-2，药监局临床批件编号：XL2001050，常温保存。对照组药物：南京第三制药厂生产的琥珀酸亚铁薄膜衣片（速力菲），100mg/片，批号：396101，常温保存。第38页，共66页，2023年，2月20日，星期四用药方法及疗程科莫非用药方法：静脉输注总补铁量按以下公式计算：总补铁量=体重(kg)(Hb目标值-Hb实际值)(g/L)0.24+贮存铁量Hb目标值=150g/L贮存铁量=500mg,(体重≤35kg者，贮存铁量按15mg/kg体重计算)0.24=0.00340.071000(血红蛋白中铁含量大约为0.34%，血容量约占体重的7%，从g化为mg，要1000）第39页，共66页，2023年，2月20日，星期四科莫非的应用方法首次剂量：25mg右旋糖酐氢氧化铁溶于50ml生理盐水中，静脉滴注5分钟以上，然后观察1小时，如无过敏反应，再将剩余剂量静脉滴入第40页，共66页，2023年，2月20日，星期四科莫非的应用方法维持剂量根据已经计算好的总补铁量，每次100mg，每周二次血透中应用，直至用完总量或将100mg科莫非稀释于100ml生理盐水中，于每次透析结束前1～2小时内缓慢静滴（维持30分钟以上）观察时间为6～8周第41页，共66页，2023年，2月20日，星期四对照药物的服用方法速力菲口服剂量：每日口服速力菲（琥珀酸亚铁），每日3次，每次2片（相当于每日摄入元素铁200mg），连续8周第42页，共66页，2023年，2月20日，星期四合并用药所有患者均继续使用常规用药，并记录试验过程中所有同期使用的药物两组患者均使用rHuEPO治疗，剂量为100-150U/kg/周，在整个研究期间保持用量不变如果病人的Hb达到目标值120g/L，则将rHuEPO的用量减少25%。第43页，共66页，2023年，2月20日，星期四观察指标疗效指标：用药前及用药后4周、8周：Hb、Hct、红细胞（RBC）、网织红细胞（Ret）血清铁蛋白（SF）及转铁蛋白饱和度第44页，共66页，2023年，2月20日，星期四观察指标一般指标：用药前后检查：血清叶酸、VitB12及C-反应蛋白（CRP）水平血肌酐（Scr）、尿素（BUN）白蛋白（Alb）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、直接胆红素（dBil）、间接胆红素（iBil）血清钾（K）、钠（Na）、氯（Cl）水平。第45页，共66页，2023年，2月20日，星期四观察指标不良反应：用药当天及用药后每周记录患者的反应，有变化应随时记录，并由医生对不良事件是否与所用药物相关作出评价。第46页，共66页，2023年，2月20日，星期四疗效的评价显效：治疗结束后或治疗期间Hb上升≥30g/L或Hct上升≥10%，或Hb达100g/L或Hct上升达30%，贫血症状改善。有效：治疗结束后Hb上升≥15g/L或Hct上升≥5%，贫血症状改善。进步：治疗结束后Hb或Hct有所上升，但上升幅度Hb＜15g/L且Hct＜5%。无效：治疗结束后Hb及Hct无改变或恶化。有效率=[（显效例数+有效例数）/总例数]/100%第47页，共66页，2023年，2月20日，星期四安全性评价记录试验中所有不良事件，由医生对该不良事件是否与所试药物有关作出评价，凡被评为III、IV、V级者即按不良反应统计。不良事件按以下五级评价

I：肯定无关

II：可能无关

III：可能有关

IV：很可能有关

V：肯定有关以III+IV+V病例总数作为分子，全部观察病例作为分母，统计不良反应发生率。

第48页，共66页，2023年，2月20日，星期四统计方法数据分析用SPSS统计软件进行处理。计量资料以均数标准差表示，两组间计量资料比较采用t检验、治疗有效率及不良反应发生率的比较用2检验。第49页，共66页，2023年，2月20日，星期四结果入选病例159例科莫非组速力菲组退出病例1211完成病例7066第50页，共66页，2023年，2月20日，星期四退出病例原因第51页，共66页，2023年，2月20日，星期四完成病例的一般情况表

第52页，共66页，2023年，2月20日，星期四完成病例入选时相关检查结果

第53页，共66页，2023年，2月20日，星期四科莫非与速力菲组治疗前和治疗4周、8周Hb的比较g/Lp＜0.001第54页，共66页，2023年，2月20日，星期四科莫非与速力菲组