恩度在实体肿瘤的应用

关于恩度在实体肿瘤的应用第1页，共61页，2023年，2月20日，星期四提纲恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索第2页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究第3页，共61页，2023年，2月20日，星期四血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3

1983里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的21971Endostatin（内皮抑素）：一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis第4页，共61页，2023年，2月20日，星期四5Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期)恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于休眠状态(远道种植)明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移第5页，共61页，2023年，2月20日，星期四血管生成的开关学说EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin第6页，共61页，2023年，2月20日，星期四血管生成启动EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的开关学说TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)第7页，共61页，2023年，2月20日，星期四8内皮抑素内皮抑素

最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素

是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20KD。内皮抑素：迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂第8页，共61页，2023年，2月20日，星期四Endostatin主要作用靶点-VEGF/VEGFR2抑制内皮细胞VEGF—VEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制Endostar,anovelrecombinanthumanendostatin,exertsantiangiogeniceffectviablockingVEGF-inducedtyrosinephosphorylationofKDR/Flk-1ofendothelialcells.BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.Endostatinblocksvascularendothelialgrowthfactor-mediatedsignalingviadirectinteractionwithKDR/Flk-1.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度抑制鸡胚微血管的形成第9页，共61页，2023年，2月20日，星期四10恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，乏氧，药物递送↓残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给恩度（Endostar）存活血管的正常化血浆渗漏↓组织间压↓乏氧改善、药物递送↑抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞恩度联合化疗1＋1>2肿瘤治疗的新理念第10页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究第11页，共61页，2023年，2月20日，星期四12ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

第12页，共61页，2023年，2月20日，星期四患者生存率(%)时间(月)0361291518

9.9个月14.87个月恩度组对照组↑4.97个月1.00.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者第13页，共61页，2023年，2月20日，星期四ASCO2010-恩度IV期临床试验研究设计开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLC入组2725例临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初复治初治：1621例(59.66%)复治：1096例(40.34%)初复治比例≈1.48：1主要终点:安全性、OS、TTP

次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第14页，共61页，2023年，2月20日，星期四15远期疗效项目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第15页，共61页，2023年，2月20日，星期四16

00.511.52Hazardratio95%CIUnivariate

hazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965

初复治复治vs初治

性别女性vs男性年龄（岁） ≥

65vs<65疾病分期 IVvsIII病理诊断 腺癌vs鳞癌体力状况≥

80vs<80化疗方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP

预后影响因素分析（COX回归）highlow恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第16页，共61页，2023年，2月20日，星期四腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期试验：鳞癌患者同样受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第17页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度IV期试验：老年患者同样获益项目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65岁170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65岁53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]项目Hazardratio95%CI≥65岁VS＜65岁1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者（总人群*）

第18页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度IV期研究结果：2周期后继续用药病例比停药者生存期更长17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比较复治患者比较P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598第19页，共61页，2023年，2月20日，星期四20Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A组Ｂ组1：1试验设计PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudy第20页，共61页，2023年，2月20日，星期四21恩度组提高缓解率16.4%恩度组对照组P=0.07816.4%恩度TC研究第21页，共61页，2023年，2月20日，星期四22恩度组显著提高临床受益率达90.2%恩度组对照组P=0.00423%恩度TC研究第22页，共61页，2023年，2月20日，星期四23肿瘤无进展率及疾病进展风险恩度对照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度组显著提高16周和24周的肿瘤无进展率Time(week)肿瘤无进展率P恩度(％)对照(%)1692770.0272480600.01524周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低（风险比0.416，P＝0.012）。恩度TC研究第23页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度突破化疗瓶颈，改写了治疗图景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存含铂类两药方案明显优于单药方案第三代方案生存时间相似，生存期瓶颈恩度联合化疗突破晚期NSCLC一年总生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290第24页，共61页，2023年，2月20日，星期四25恩度：突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期NSCLC治疗图景！基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列临床试验，已经确立了恩度联合化疗作为NSCLC一线治疗方案的地位。恩度作为抗血管生成治疗的典范，安全性高，联合化疗一线治疗NSCLC明显延长PFS和OS。

2006-2011NCCN（中国版）连续6年推荐恩度联合化疗为NSCLC一线治疗选择。恩度联合化疗为NSCLC患者安全带来更多生存获益！第25页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗晚期NSCLC的优化策略选择因素药物选择临床水平晚期NSCLC伴血性胸水患者（VEGF高度活跃）Endostar脑转移伴有瘤水肿（VEGF高度活跃）≥60岁的患者仍能显著获益组织学水平所有组织类型/肺鳞癌仍然能显著获益分子水平VEGFR2(KDR)基因拷贝数增加？

FGFR1/2突变、扩增（鳞癌）？第26页，共61页，2023年，2月20日，星期四ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的Ⅲ期临床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)“十一五”国家科技支撑计划课题第27页，共61页，2023年，2月20日，星期四ⅠB-ⅢANSCLC术后辅助恩度联合NP方案Ⅲ期临床研究试验方案IB-IIIANSCLC术后患者PS0-2长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d为1周期n=520例长春瑞滨25mg/m2d1,d8；顺铂80mg/m2d2-4每21d为1周期n=517例1:1随机分组n=1037首要终点：OS次要终点：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)第28页，共61页，2023年，2月20日，星期四早期NSCLC术后辅助NP联合恩度：

推迟转移复发JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)因为大部分患者随访时间未达到5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的中位生存时间。毒副反应：恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组，但并无显著性差异。02中位RFS(月)第29页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度联合TP辅助化疗延长NSCLC生存89.4%vs57.9%，P＜0.0539.4vs27.6个月，P＜0.05DFSOS国家自然科学基金(81070415/H0811),中华医学杂志,2009,89(15):1057-1059.MedJChinPLA,2012、37(1):49-533年生存率天津肿瘤医院医院开展的一项国家自然科学基金(81070415/H0811)项目显示；与单纯化疗相比，恩度联合化疗方案术后辅助治疗能够显著延长NSCLC患者的无病生存时间，提高3年生存率。n=38n=38第30页，共61页，2023年，2月20日，星期四31恩度早期长期使用实现更多生存获益(一线/术后辅助)，且安全性良好，不增加化疗毒性。能延长患者疾病进展及生存时间.在探索临床治疗策略的优化方面取得初步成效:1、伴血性胸水患者及肿瘤脑转移伴脑水肿患者，往往预示着VEGF通路活跃，可能是优选人群。同时≧60岁的老年患者也可以安全选择。2、组织学方面，鳞癌患者和腺癌一样能显著获益且不增加出血风险。3、关于恩度抗血管生成分子水平的Biomarker，正在进一步验证中。在小细胞肺癌的治疗已经初见成效。（数据未在本讲稿展示）对无可测量靶病灶的患者来说，cEPCs可能是一种新的生物标记物。WCLC:P2.152（数据未在本讲稿展示）CT灌注成像可验证抗血管生成联合化疗的疗效。ASCO2011:e17535（数据未在本讲稿展示）恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略

小结第31页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究第32页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度联合DE新辅助治疗乳腺癌Ⅱ期研究68例乳腺癌患者3周期DE新辅助化疗（对照组）多西他赛 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d121天为1周期随机3周期DE+恩度（联合组）多西他赛 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d1恩度 7.5mg/m2d1～1421天为1周期主要终点为ORR，次要终点为生活质量和毒性反应利用CEUS和CEMR评估涉及肿瘤反应的血管生成变化利用PET评估新辅助化疗前后的生物学变化王岭,陈江浩等.第四军医大学西京医院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第33页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度联合DE新辅助治疗乳腺癌Ⅱ期研究2组副作用方面无显著差异（P>0.05）。影像学手段证实：恩度联合治疗显著减少了实体肿瘤内的血流量，显著抑制细胞代谢功能P=0.021王岭,陈江浩等.第四军医大学西京医院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第34页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗恶性浆膜腔积液研究进展*SupportedbyagrantofKeyMedicalIssueofNanjingMilitaryRegion(No.2007-01;2007-06).Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441恩度腔内灌注给药能较好控制恶性胸腹腔积液，减轻临床症状。恩度单药腔内给药其有效率达到40%～60%；联合化疗药物有效率可达到80%恩度联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全有效，提供了一种新的思路。2007~2010CaseNo.500第35页，共61页，2023年，2月20日，星期四腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的多中心、随机、对照临床研究NCT01327235负责人医院负责人医院梁

军

青岛大学附属医院肿瘤中心刘天舒

复旦大学中山医院分部肿瘤内科李进复旦肿瘤医院潘宏铭

浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤科徐建明

解放军第307医院消化肿瘤科罗荣城

南方医科大学南方医院肿瘤中心刘基巍

大连医科大学附属医院肿瘤科吴

穷

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科程

颖

吉林省肿瘤医院内科欧阳学农

南京军区福州总医院肿瘤科谭清和

南通市肿瘤医院内科梁后杰第三军医大学西南医院肿瘤中心王宁菊

宁夏医学院附属医院肿瘤科刘文超

第四军医大学附属西京医院肿瘤中心陈振东

安徽医科大学第二附属医院张贺龙

第四军医大学唐都医院肿瘤科顾康生

安徽医科大学第一附属医院王宝成

济南军区总医院肿瘤科陶

敏

苏州大学附属第一医院肿瘤科王理伟

上海第一人民医院肿瘤科白玉贤

黑龙江省肿瘤医院内二科胡晓桦

广西医科大学肿瘤医院内科中国人民解放军第八一医院秦叔逵ClinicalTIdentifier:NCT01327235已经启动正在入组中第36页，共61页，2023年，2月20日，星期四ASCO2012—恩度恶性黑色素瘤临床试验JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京肿瘤医院(郭军)安徽医科大学第一附属医院、苏州大学第一附属医院、云南肿瘤医院中山大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、解放军八一医院第37页，共61页，2023年，2月20日，星期四Endostar:Clinicaltrials-OtherPIConditionNCTNumberPhaseStudyJunGuoAdvanced

Melanoma;

Untreated

PatientsNCT00813449PhaseIISafetyStudyofCombinedChemotherapyandEndostartoUntreatedPatientsWithAdvancedMelanomaFengShen,M.D.Hepatocellular

Carcinoma;

Portal

Vein

Tumor

ThrombusNCT00849264PhaseIIComprehensiveTreatmentforDifferentTypesofTumorThrombiinthePortalVeinforHepatocellularCarcinomaPatientsHuaqingWang(王华庆)T

Cell

LymphomaNCT01430013PhaseIITrialofEndostarCombinedWithCHOPTforTCellLymphomaHaiyiGuo（郭海宜）T

Cell

LymphomaNCT00974324PhaseIIEndostarCombinedWithCHOPRegimenasFirstLineChemotherapyforPeripheralTCellLymphoma

JinLi,PhD,M.DGastric

CancerNCT00595972PhaseIIEpirubicinCisplatinandFluorouracil(FU)CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedorMetastaticGastricCancer

linshen,MDGastric

CancerNCT00842491(ENDOCX)PhaseIIStudyofEndostarWithCisplatinandCapecitabineas1stLineTreatmentintheAdvancedGastricCancerJinLi,MDColorectal

NeoplasmNCT01310478PhaseIRecombinantHumanEndostatininCombinationWithmFOLFOX6inPatientsWithMetastaticColorectalCancerLinYang,MDColorectal

CancerNCT01529164PhaseIIEfficacyandSafetyStudyofRecombinantEndostatinCombinedWithChemotherapytoTreatAdvancedColorectalCancerYangLingColorectal

NeoplasmsNCT01430013PhaseIIFOLFOX4CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedColorectalCancerWeiguoCaoAdvanced

Colorectal

CancerNCT00853684PhaseIIOxaliplatin,CapecitabineandEndostarasFirstLineTreatmentforPatientsWithAdvancedColorectalCancer第38页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究小结恩度的抗肿瘤血管生成作用确切，与传统治疗手段联合有协同作用，研究结果表明：晚期恶性黑色素瘤治疗上取得了丰硕成果，摸索出一条行之有效的治疗手段。恩度+DE新辅助化疗使乳腺癌患者实现更高的客观缓解率，减少实体肿瘤内血流量，未增加毒性反应。化疗联合恩度治疗骨肉瘤具有协同作用，效果优于任一单药恩度可显著抑制恶性浆膜腔积液生成，并长时间有效控制。食管癌、胃肠道肿瘤、肝癌、妇科肿瘤等多种实体瘤，联合应用恩度治疗，也收到了初步疗效，值得进一步应用研究。第39页，共61页，2023年，2月20日，星期四提纲恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度抗血管生成治疗机制回顾恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索第40页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索第41页，共61页，2023年，2月20日，星期四血管正常化—NormalizationJainRK.Science.2005,307:58-62.最早由Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。恩度抗血管生成，能导致肿瘤血管的正常化吗？第42页，共61页，2023年，2月20日，星期四12Normalization：

抗血管生成治疗早起可能出现的作用JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．TongRT,etal.CancerRes,2004,64:3731-3736.JainRK.Science.2005,307:58-62.第43页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正常化作用—动物试验证据中山大学肿瘤中心陈明教授.PLoSONE7(4):e34646.南京军区总院陈龙邦教授.JCancerResClinOncol.2010Aug;136(8):1201-11.四川大学华西医院卢铀教授.CancerSci.2009Aug;100(8):1510-9.Epub2009May21.近年来，国内多个研究中心做了一系列的研究，也证实恩度具有血管正常化的作用。这一现象出现在恩度使用后一周左右的时间窗里，基本表现为：血管直径趋于一致肿瘤血管基底膜增厚血管周细胞覆盖率增加乏氧细胞比例降低第44页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正常化作用-临床证据99mTcHL91/SPECT乏氧显像和CT灌注成像,第1天：高通透性，严重乏氧基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第45页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正常化作用-临床证据第5天：肿瘤血管通透性明显降低乏氧明显改善基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第46页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正常化作用-临床证据第10天：通透性有增加趋势，乏氧加重基金项目t江苏省自然科学基金面f：项目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第47页，共61页，2023年，2月20日，星期四临床研究表明，恩度能在体内诱导肺癌在一段时间内出现血管系统正常化，从而改善肿瘤乏氧。并呈现出一个给药一周左右内出现“正常化窗口”。和动物实验吻合！Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14恩度的血管正常化作用第48页，共61页，2023年，2月20日，星期四基于血管正常化作用-恩度临床应用的优化IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌第49页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度改善乏氧联合放疗提高NSCLC局控率

联合组单放组RR(%)80441ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95IntJRadiatOncolBiolPhys.2011N=25N=25第50页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究小结从动物到临床，均佐证了恩度能诱导肿瘤出现血管系统的正常化，改善肿瘤乏氧，并呈现出一个给药一周左右内的“正常化窗口”。另外恩度还能增敏肿瘤血管内皮细胞，所以恩度联合放疗或许能产生1+1>2的疗效。研究显示：周剂量恩度改善乏氧联合放疗治疗NSCLC，具有良好的近期疗效和局部控制率，无明显不良反应。所以如何利用恩度改善肿瘤微环境，优化抗肿瘤血管时间窗，促使疗效最大化是下一步研究的重点。第51页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究恩度持续静脉泵新给药方法的探索第52页，共61页，2023年，2月20日，星期四恩度给药方法改进的探讨恩度目前在临床应用的给药方法是每天滴注3-4小时连续14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小时左右，所以这样会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度。如果采用持续静脉泵入的给药方法，或许可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，从而持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性,进一步提高恩度的疗效和患者的依从性，将给患者带来更大的获益。这种设想是否可行呢？第53页，共61页，2023年，2月20日，星期四一、《恩度成品不同储存条件稳定性试验》

先声麦得津质量技术中心实验室二、《恩度注射剂初步稳定性考察》

中国药科大学药物代谢动力学重点实验室三、《恩度不同浓度在室温下的稳定性考察》

北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室四、《恩度稳定性研究报告》

北大药学院药剂学研究室恩度模拟持续给药的稳定性四个不同实验室得出一致的结果：恩度具备7-10天泵内持续给药的稳定性，这为持续静脉滴注给药提供了可能。恩度采用输液泵为患者进行持续化疗，可以获得预期的血药浓度和稳定药物效应，充分发挥药理学作用，达到最佳疗效，