药理学抗结核药和抗麻风药专家讲座

抗结核病药与抗麻风病药1药理学抗结核药和抗麻风药第1页第一节

抗结核病药（antituberculosisdrugs）2药理学抗结核药和抗麻风药第2页结核病概述旧称痨病：结核杆菌感染所致慢性传染性疾病；以肺结核最常见，结核性脑膜炎，肾、肠、骨结核；感染率：世界上1/3人感染，70%在亚洲发病率：感染人群1/10每年新增病患者约800万~1000万，死亡人数约200万~300万;结核病患者有80%是青壮年，90%以上在中低收入国家；全球来看，每4秒钟有些人感染、每10秒钟有些人死于结核;一个结核病人假如未得到治疗，一年可能传染10到15个人。

世界防治结核病日：3月24日3药理学抗结核药和抗麻风药第3页结核病传输路径---呼吸道4药理学抗结核药和抗麻风药第4页结核病症状及危害咳嗽胸痛咯血低热咳痰5大症状盗汗、疲乏、食欲减退等5药理学抗结核药和抗麻风药第5页我国是世界上22个结核病高负担国家之一，现有结核患者约500万人，结核病患者数量居世界第二位，其中80%患者在农村。死亡率在传染性疾病中高居第一位。

当前，我国已经实施对传染性肺结核病人进行无偿检验和无偿抗结核药品治疗。

“防治结核，坚持不懈”

6药理学抗结核药和抗麻风药第6页结核杆菌发觉1882年发觉结核杆菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一类细长弯曲杆菌，因有分枝生长趋势而命名。20世纪初，结核病如同癌症一样，是医学界一大难题。结核杆菌：蓝色素染色德国，科赫7药理学抗结核药和抗麻风药第7页1.细胞壁富含脂质（分枝菌酸），药品不易穿透；2.细菌繁殖特点：快速繁殖菌：空洞损害组织间断迟缓繁殖菌：干酪样病灶组织迟缓繁殖菌：巨噬细胞或单核细胞3.生长迟缓，甚至常年处于休眠状态；4.常生活在巨噬细胞或纤维化结核病灶内，药品不易靠近。结核杆菌特点：8药理学抗结核药和抗麻风药第8页抗结核病药（antituberculosisdrugs)20世纪30年代：休息、营养饮食、本身抵抗力30-50s：疗养+物理方法，压缩肺组织1944年：链霉素--结核杆菌1945年：链霉素用于临床1950s`：异烟肼等化疗药--新时代1970s`：利福平，短程化疗“全程督导短程化学治疗”（DOTS）9药理学抗结核药和抗麻风药第9页药品分类第一线抗结核药：

异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星等10药理学抗结核药和抗麻风药第10页异烟肼

（isoniazid，INH，雷米封，Rimifon）异烟酸衍生物，结构中含有吡啶环和肼基，是其抗结核杆菌活性基团。优点：作用强、疗效高、毒性小性质稳定、价廉、口服方便是抗结核病首选药11药理学抗结核药和抗麻风药第11页【药动学】1.给药路径广：po、im、v、腔内。2、穿透力强，体内分布均匀。①可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织③脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3.主经肝乙酰化转移酶水解为乙酰异烟肼、异烟酸等。大部分代谢物及小量原形经肾排.12药理学抗结核药和抗麻风药第12页【抗菌作用】仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对快速繁殖菌、间断迟缓繁殖菌、迟缓繁殖菌皆有杀菌作用。单用时易致耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药性。与其它抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效。13药理学抗结核药和抗麻风药第13页【抗菌机制】（还未完全说明）

1.是前体药，经活化后抑制TB细胞壁分枝菌酸合成。2.抑制结核杆菌DNA合成3.抑制膜磷脂合成→结核菌膜通透性↑→细菌无法生存4.影响糖酵解14药理学抗结核药和抗麻风药第14页

前体药

活化型药＋

细菌β-酮脂酰载体蛋白合成酶

↓

复合体

↓

抑制分枝菌酸酶活性

↓

抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是结核杆菌细胞壁特有重

要成份，故异烟肼对其它细菌无作用15药理学抗结核药和抗麻风药第15页【临床应用】

全身各个部位、各种类型结核病首选药16药理学抗结核药和抗麻风药第16页【不良反应】

少，与用药剂量和疗程相关1.神经系统毒性：⑴周围神经炎：多见于VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。出现四肢感觉麻木，反射迟钝，共济失调，随即出现肌肉萎缩。⑵中枢神经系统毒性：用药过量所致，出现头痛、头晕、兴奋和视神经炎，严重可致中毒性脑病或精神病。17药理学抗结核药和抗麻风药第17页机制：异烟肼与Vit.B6结构相同，竞争同一酶系；或二者结合成异烟腙，从尿排泄增多，Vit.B6缺乏。造成GABA生成降低，神经系统兴奋性提升。防治：同服Vit.B6

，异烟肼中毒可用等量Vit.B6反抗。有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用18药理学抗结核药和抗麻风药第18页2.肝毒性：35岁以上或快代谢型患者多见。机制：可能与异烟肼毒性乙酰化代谢产物相关。表现：转氨酶升高，黄疸，肝小叶坏死等。防治：用药期间应定时检验肝功效，肝病患者慎用。用药期间禁饮酒。3.过敏反应：发烧、皮疹、狼疮样综合征等。19药理学抗结核药和抗麻风药第19页【药品相互作用】1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等代谢→血药浓度↑→作用↑2.与皮质激素适用，可降低异烟肼药效3.饮酒会增加异烟肼肝炎发病率；异烟肼与利福平适用，能增加肝毒性20药理学抗结核药和抗麻风药第20页利福平

（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成力复霉素类衍生物为橘红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等21药理学抗结核药和抗麻风药第21页【药动学】1.p.o吸收好。2.分布广泛，穿透力强，可进入巨噬细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内；脑膜炎时，脑脊液可达治疗浓度。3.肝脏代谢，主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平1/10）。主要经胆汁排泄，形成肠肝循环，胆汁中浓度高。4.药品及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色。

22药理学抗结核药和抗麻风药第22页【抗菌作用】广谱，杀菌。抗结核作用≈异烟肼，﹥链霉素1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对各种G＋菌（尤其是金葡菌）G－球菌（如脑膜炎奈瑟菌）G－杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制23药理学抗结核药和抗麻风药第23页【作用机制】特异性地抑制敏感菌依赖DNARNA多聚酶（β-亚单位）→妨碍mRNA合成对人和动物细胞RNA多聚酶则无影响24药理学抗结核药和抗麻风药第24页【耐药性】

单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用耐药机制：

RNA多聚酶β-亚单位基因突变→利福平不能与之结合25药理学抗结核药和抗麻风药第25页【临床应用】1.主要与其它结核病药适用，治疗各种结核病及重症患者2.麻风病3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.耐药性金葡菌及其它敏感菌所致感染5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎26药理学抗结核药和抗麻风药第26页1.胃肠道刺激症状（较常见）；2.少数病人可见肝脏损害而出现黄疸、肝大，停药后可恢复。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人单用利福平或与异烟肼联用时，肝损伤发生率增加。肝功效严重不全、胆道阻塞者及妊娠3个月以内孕妇禁用。用药期间应检验肝功效。3.少数有皮疹、药热过敏反应，偶见疲乏、头晕、运动失调等；【不良反应】

多，发生率低

27药理学抗结核药和抗麻风药第27页4.“流感综合征”（发烧、头痛、肌肉酸痛等症状）。常见于间断给药（每七天2次以下）或每日剂量超出1.2g时，应防止此种方式。5.致畸。利福平是肝药酶强诱导剂，可加速许多药品代谢，影响与其同时应用药品作用。28药理学抗结核药和抗麻风药第28页【药品相互作用】1.诱导肝药酶，加速本身和其它药品代谢：如皮质激素、口服抗凝血药、女性激素、口服避孕药、口服降糖药、美沙酮、普荼洛尔、奎尼丁、地高辛、洋地黄毒苷、巴比妥类药、氟烷（吸入麻醉药）、茶碱等2.PAS可延缓利福平吸收3.与异烟肼或PAS适用可增加肝毒性29药理学抗结核药和抗麻风药第29页乙胺丁醇（ethambutol)1.抗菌作用特点抗TB作用低于异烟肼、利福平和链霉素。对其它微生物几无作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性结核杆菌仍有效。单用易产生耐药性，但形成迟缓抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，阻止菌体内亚精胺与Mg2+结合，干扰细菌RNA合成，到达抑菌作用。30药理学抗结核药和抗麻风药第30页2.临床应用与异烟肼或利福平适用治疗各型各型肺结核及肺外结核。3.不良反应少球后视神经炎：弱视、视野缩小和红绿色盲。其发生率与剂量相关，剂量越大，发生率越高，当前所用治疗量已极少见，即使出现也很轻微，停药后可恢复。应定时检验视力。偶见胃肠道反应、过敏反应、高尿酸血症等31药理学抗结核药和抗麻风药第31页链霉素(streptomycin)特点：1.第一个临床有效抗结核病药，体外杀菌，体内抑菌2.作用﹤异烟肼和利福平3.穿透力差，不能进入活细胞，不易渗透纤维化、干酪及厚壁空洞病灶，故作用较弱。4.常与其它药适用治疗重症结核病，如播散性结核或结核性脑膜炎。缺点：1.毒性大2.易耐药32药理学抗结核药和抗麻风药第32页吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）1.酸性环境中抑制和杀灭抗菌。2.被巨噬细胞或单核细胞摄取，对迟缓繁殖菌发挥抗菌作用。3.短程、联适用药主要成份。4.单独应用易产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药。5.大剂量、时间长可出现肝损害和抑制尿酸排泄诱发痛风。

33药理学抗结核药和抗麻风药第33页对氨基水杨酸

（para-aminosalicylicacid，PAS）1.二线药品，单用意义不大，耐药性产生迟缓。2.与异烟肼和链霉素适用，可延缓耐药性产生。3.遇光分解，避光保留，注射剂应新鲜配制。4.毒性低，但不良反应发生率高，如胃肠道反应、过敏反应等。34药理学抗结核药和抗麻风药第34页抗结核药用药标准1、早期用药早期菌处于繁殖期，药品敏感。病灶血液循环好，药易渗透。病人体质尚好，抵抗力尚强。

2、联适用药（1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量）早期、联合、适量、规律、全程35药理学抗结核药和抗麻风药第35页3.适量剂量适当以确保疗效和防止毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗4、坚持全疗程规律用药疗程：（1）长疗程法（18个月）（2）短程疗法（6个月）规律：不能时用时停或中途换药、更改用量、停药过早等以免影响疗效。36药理学抗结核药和抗麻风药第36页第二节

抗麻风病药

麻风病是由麻风分枝杆菌引发慢性传染性疾病，其病变主要损害皮肤、黏膜和周围神经。中晚期病变可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。37药理学抗结核药和抗麻风药第37页氨苯砜

(dapsone，二氨二苯砜，DDS)1.抗菌作用对麻风杆菌有较强抑菌作用抗菌机制与磺胺类药相同

38药理学抗结核药和抗麻风药第38页2.体内过程p.o吸收快速而完全分布广泛，可潴留于皮肤和肌肉，尤其是肝和肾浓度较高，病变皮肤药品浓度比正常皮肤约高10倍经肝乙酰化代谢，有肝肠循环消除迟缓，70％～80％经尿排泄39药理学抗结核药和抗麻风药第39页3.临床应用治疗各型麻风病首选药。患者服用3～6月后，症状即可改进，粘膜病变好转，皮肤及神经损害恢复。细菌完全消失需1～3年，瘤型患者细菌消失则需要较长时间，需终生用药。40药理学抗结核药和抗麻风药第40页4.不良反应溶血性贫血、紫绀和高铁血红蛋白血症：较常见麻风反应41药理