成药性类药性质

关于成药性类药性质第1页，共101页，2023年，2月20日，星期四一、概述

新药创制过程:将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。生物学:活性评价模型和评价方法化学:发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drugcandidate)按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用

这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节第2页，共101页，2023年，2月20日，星期四民间医学偶然发现生物测定发现新靶标确认新靶标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试验

I期临床

II期临床

III期临床上市开发阶段新药研究与开发过程第3页，共101页，2023年，2月20日，星期四新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与优化约占价值链10%,时程约3-5年,但决定了后面90%的命运第4页，共101页，2023年，2月20日，星期四优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要;候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。第5页，共101页，2023年，2月20日，星期四1.从苗头化合物到先导物苗头化合物(hit):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。苗头化合物的发现途径:理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计)随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)

HajdukPJ．etal.NatRevDrugDiscov，2007，6：211—219．SiegalG．etal.DrugDiscovToday，2007，12：1032—1039第6页，共101页，2023年，2月20日，星期四苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物活性表现为非特异作用药代动力学不合理物化性质差毒副作用大作用机制不明确第7页，共101页，2023年，2月20日，星期四苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。最常见的方法电子等排置换原子、基团或片段第8页，共101页，2023年，2月20日，星期四

2.先导物的标准先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).药效学--活性活性强度一般在1.0μmol·L-1(酶)～0.1μmol·L-1(受体)范围存在剂量(浓度)和活性的相关性第9页，共101页，2023年，2月20日，星期四2).药代动力学性质--达到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞10％消除半衰期(t1/2)＞30min与CYP450结合：低在治疗窗口下，无毒性对人肝微粒体的清除率＜

23μL·min-1·mg-1分布容积Vd＞0.5L·kg-1与血浆蛋白的结合率＜

99.5％5-10倍的治疗剂量下，无三致作用第10页，共101页，2023年，2月20日，星期四3).物理化学性质相对分子质量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系数clogP或分布系数logD0～3.0。第11页，共101页，2023年，2月20日，星期四4).化学结构一般含脂肪或芳香环数1～5个可旋转的柔性键2~15个氢键给体不超过2个氢键接受体不多于8个偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化性质。先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得专利以保障研发药物的知识产权。第12页，共101页，2023年，2月20日，星期四由苗头物发展成先导物的性质变化参数苗头物均值先导物均值增量分子量174.1382.8207.7氢键给体1.71.70氢键接受体2.95.62.7非氢原子数12.828.515.7增量大第13页，共101页，2023年，2月20日，星期四成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药物潜能的过程的研究。至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低成本。成药性评价包括：1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polarsurfacearea,极性表面积小于140)、亲脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则就是其中的一部分2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等第14页，共101页，2023年，2月20日，星期四AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准第15页，共101页，2023年，2月20日，星期四AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准第16页，共101页，2023年，2月20日，星期四先导物的质量判断与保障1).先导物应有较大的化学空间进行优化先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过膜和代谢等过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团。单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导向。第17页，共101页，2023年，2月20日，星期四3.先导物的优化优化目的将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的过程通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中，使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之中优化是在多维空间中通往候选药物的分子操作。第18页，共101页，2023年，2月20日，星期四优化的内容1).提高化合物对靶标分子的选择性或特异性研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选择性，而且作用强度应相近或匹配。是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选择性不强，导致产生不良反应2).用细胞或功能性试验评价活性强度第19页，共101页，2023年，2月20日，星期四3).提高化合物的代谢稳定性细胞色素P450试验:是否是重要CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂;肝微粒体和肝细胞温孵试验:评价代谢类型和速率。4).整体动物的药动力学试验

对于有可能成为候选药物的分子进行初步药代动力学试验，用大鼠或犬评价口服生物利用度、化合物在血浆中浓度和时间的关系、消除半衰期和清除率等。第20页，共101页，2023年，2月20日，星期四

组合化学和高通量筛选(HTS)所得的化合物，往往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具,准确性、可靠性尚有不足。第21页，共101页，2023年，2月20日，星期四5).运用药物化学知识指导优化设计

整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和选择性、药代(ADME)的合理配置，以判断受试化合物是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度，确保产生药效作用。第22页，共101页，2023年，2月20日，星期四6).改善溶解性和化学稳定性在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳定原子或基团。根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性7).确保候选药物的安全性在高于药理有效浓度(或剂量)下试验化合物的不良反应或毒性，进行细胞毒试验和对心肌hERG钾通道抑制试验等。第23页，共101页，2023年，2月20日，星期四由先导物发展成药物的性质变化参数先导物均值成药后均值增量分子量272.0314.042.0氢键给体0.80.80氢键接受体2.22.50.3ClogP1.92.40.5非氢原子数19223增量小第24页，共101页，2023年，2月20日，星期四4.候选药物的确定与开发药效学(强度和选择性)原则上强于或不弱于临床应用的同类药物;对大鼠、犬或灵长类动物有适宜药代动力学，如:口服生物利用度，合理的分布（如作用于外周的药物较少进入中枢系统，反之亦然），适宜的半衰期，较低的血浆蛋白结合率，与细胞色素P450无相互作用（不是CYP的底物、抑制剂或诱导剂等）；第25页，共101页，2023年，2月20日，星期四良好的物理化学性质，如:水溶性、离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等，这些是影响药代动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。安全性预试验，如致突变和致畸试验，围产期毒性试验、对心肌hERG钾通道的抑制试验、用大鼠和（或）犬作一段时间（如一个月）的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。这些试验中任何一项出现问题，应终止开发。第26页，共101页，2023年，2月20日，星期四选择多个候选药物，避免单打一候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药物（back-upcandidate）。后续药物一般与首选药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。第27页，共101页，2023年，2月20日，星期四成药性：候选药物的成药性定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I期试验的ADME性质和安全性质(Lipinski)。类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对先导物优化和候选药物的目标。先导物候选药物优化类药性成药性第28页，共101页，2023年，2月20日，星期四二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一药物与机体的相互作用:机体对药物的处置和药物对机体的作用机体对药物的处置:遵循一般规律,具有共性特征,即分子的整体和宏观性质影响药代动力学行为。药物对机体的作用:药物分子的个性表现,受制于药物分子中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合,这种微观结构就是药效团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合,统一在分子的整体结构之中,宏观性质决定药代和物化性质,微观结构决定药理作用。第29页，共101页，2023年，2月20日，星期四例：分子设计的技巧在于整合宏观、微观成最佳配置微观：“1S，3R二羟基戊酸；宏观：分子骨架-疏水腔作用，理化性质第30页，共101页，2023年，2月20日，星期四1.药物的宏观性质:相对分子量--影响先导物成药性的重要参数相对分子质量大的化合物,功能基团多,增加了与受体结合的机会和强度相对分子质量大,不利于药物的过膜和吸收。相对分子质量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性基团,不适宜作先导物。包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等第31页，共101页，2023年，2月20日，星期四分析了1985～2000年间研发的候选药物在临床I、II、III期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明:上市药物的相对分子质量主要分布在200～450;处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子质量高的药物出现频率较大;临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。相对分子质量大的化合物成药的概率低。

WenlockMC.Etal.JMedChem,2003,46:1250-1256第32页，共101页，2023年，2月20日，星期四水溶解性

难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生聚集作用,形成聚集体(aggregate)。聚集体可与靶蛋白发生相互作用,出现假阳性;水溶解性是口服吸收的前提,是药物穿透细胞膜的必要条件。溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的参数中有十分重要的意义。第33页，共101页，2023年，2月20日，星期四提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增加药效。6位引入亲水性基团，不影响与激酶活性中心的结合，增加水溶性第34页，共101页，2023年，2月20日，星期四脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等药效学:

亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合第35页，共101页，2023年，2月20日，星期四生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配第36页，共101页，2023年，2月20日，星期四极性表面积(polarsurfacearea,PSA):分子中极性原子表面之总和,极性原子是指氧、氮和与之相连的氢原子。通常与药物的吸收和过膜(小肠和血脑屏障等)过程相关联,表面积越大,极性越大。统计学分析1590个II期以上临床研究的口服非CNS药物,PSA最高阈值为120Ų,其中,50～80Ų

出现的最多。超过120Ų

的药物难以吸收。第37页，共101页，2023年，2月20日，星期四2.药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段药物呈现药理作用,是同机体的靶标发生特异性结合,进而引发生物物理和(或)生物化学变化的结果。生物大分子的化学组成不同,有不同的三维结构和构象,与配体的结合部位也不同。药物分子并非所有的原子与靶标结合,与某些位点结合是启动或呈现活性的原动力。药物的药理作用是个性表现，由微观结构所决定第38页，共101页，2023年，2月20日，星期四EGFR抑制剂艾罗替尼(erlotinib)喹唑啉环上的N1和N3作为氢键接受体,分别与Met769和Thr766形成氢键,固定于活性部位,4位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用,这三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。木黄素虽然是黄酮类化合物,但与该EGFR激酶以相似的模式结合。木黄素与艾罗替尼同EGFR激酶对接的比较.紫色为染料木黄素,绿色为艾罗替尼药效团与受体的某些位点结合是呈现活性的原动力第39页，共101页，2023年，2月20日，星期四保持的微观结构特征是疏水的芳环、经3～4个原子单元与叔氮原子相连,微观结构体现了与阿片受体结合的药效团,

是启动镇痛作用的载体第40页，共101页，2023年，2月20日，星期四3.先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰微观结构决定了药效强度和选择性;分子的整体性质影响体内的药代行为和制剂质量,影响效力的发挥。这是一个由多维因素构成的空间。第41页，共101页，2023年，2月20日，星期四三、骨架变换骨架—药效团的支撑药效团离散断续，骨架具有连续的结构特征药效团依附于骨架保持药效团，变换骨架，依据是受体的柔性和可塑性；新骨架体现了结构的新颖性第42页，共101页，2023年，2月20日，星期四1.骨架变换的三个层次以电子等排原理变换骨架结构以优势结构为导向变换骨架结构以结构—活性演化的方式变换骨架结构第43页，共101页，2023年，2月20日，星期四1)以电子等排原理变换骨架结构药效团为碱性氮及二个芳环，芳环的置换包含了药效团的等排变换，也体现了分子骨架的变化第44页，共101页，2023年，2月20日，星期四流感病毒的神经氨酸酶抑制剂

骨架：环己烯、二氢吡喃、环戊烷药效团：羧基、碱性氮(胍基或氨基)、甲基的相对位置相同第45页，共101页，2023年，2月20日，星期四HMG-CoAInhibitor二羟基戊酸通过二个碳原子与一疏水片断结合，这二个片断既是药效团又形成分子的整体。第46页，共101页，2023年，2月20日，星期四2)优势结构优势结构：某一结构骨架可构成对多种受体相结合的配体分子临床半数以上药物的骨架结构集中于32种结构片断激酶抑制剂常摸拟ATP的结构，通过与酶的活性部位结合发挥抑制作用。第47页，共101页，2023年，2月20日，星期四激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位第48页，共101页，2023年，2月20日，星期四3)骨架迁越(Scaffoldhopping)骨架迁越:

用机算机方法在数据库中寻找或用类似物设计方法寻找仍能保持活性的分子骨架。目的：改变物理性质，如增加药物的溶解度：将亲脂性的骨架用极性骨架替换。改变药物的稳定性：调整骨架亲水-亲脂的相对程度。提高药物的稳定性：将容易发生代谢作用的骨架用代谢稳定的低毒性骨架替换。第49页，共101页，2023年，2月20日，星期四改善药代动力学性质：药物的毒性或不良反应有时是因骨架结构所致，例如吡啶和咪唑为骨架的药物常与细胞色素P450结合，呈现不良反应等。降低分子的柔性：一些活性分子的柔性键过多，构象的多样性导致与受体的亲和力降低。减少柔性键或用刚性骨架替换，可提高与受体的结合力，改善药代动力学行为。提高对受体的亲和力：有的骨架参与同受体的结合。改变骨架可以提高对受体的亲和力。获得专利保护。第50页，共101页，2023年，2月20日，星期四a.5-HT重摄取选择性抑制剂药效团：二个芳环适宜距离处有一个二级胺骨架及其取代基有很大的变通性第51页，共101页，2023年，2月20日，星期四b.多巴胺受体激动剂第52页，共101页，2023年，2月20日，星期四c.水杨酸与喹唑啉环的骨架变换第53页，共101页，2023年，2月20日，星期四辣椒素受体1(VR1)拮抗剂非阿片类镇痛药第54页，共101页，2023年，2月20日，星期四EGFR抑制剂形成分子内氢键，二个氧原子作为氢键受体，固定在酶的活性部位，烯丙酰氨基与酶开口处氨基酸可发生迈克尔加成，活性增加第55页，共101页，2023年，2月20日，星期四d.鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受体抑制剂第56页，共101页，2023年，2月20日，星期四e.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂第57页，共101页，2023年，2月20日，星期四f.H3受体拮抗剂—治疗肥胖症和认知障碍第58页，共101页，2023年，2月20日，星期四g.缓激肽受体B1(KB1)拮抗剂治疗慢性炎症和镇痛第59页，共101页，2023年，2月20日，星期四四、模拟创新药物(follow-ondrug):首创性药物(pioneeringdrug):作用于新靶点、新的作用环节和新的机制的新化合物实体(newchemicalentites),由生物学驱动。模拟创新药物:靶点已知、靶点结构大都明确、有已知化合物或药物作参考，可利用靶点结构或药效团设计的药物,以化学作为驱动研究。第60页，共101页，2023年，2月20日，星期四表首创性药物与模拟创新药物的比较内容首创性药物模拟创新药物研制药物的目标唯一、领先超越、跟进靶标全新、未知已知靶标结构未知已知配体或活性分子无有药效团无有化学空间大局限投入大相对较小市场竞争暂时无激烈风险性大相对较小第61页，共101页，2023年，2月20日，星期四1.药物模拟创新的必要性模拟创新策略，具可能性、必要性和现实性各国至少投入一半或更多资源实施该策略1).首创药物具有巨大的结构优化空间为了占据市场，未对首创药物作充分的结构优化,从而在药效、药代、选择性或物化性质有待进一步提高和完善第62页，共101页，2023年，2月20日，星期四2).路径清晰、成功率高靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。3).克服化疗药物的耐药性模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。4).知识产权的需要第63页，共101页，2023年，2月20日，星期四2.模拟创新的基础—骨架和药效团保持药效团，变换结构骨架；或变换骨架上的某些原子或基团保持药效团不变，保障和维系了特定的药理活性;变换分子骨架，赋予了分子新的性质，有利于发挥药效;新骨架体现了结构的新颖性，具自主知识产权。

模拟创新分子设计的主要方法:

骨架变换(电子等排、优势结构、骨架迁越)第64页，共101页，2023年，2月20日，星期四1).以电子等排原理变换骨架结构电子等排—分子设计的经典方法，包括：原子、基团和环系间的变换第65页，共101页，2023年，2月20日，星期四咪唑环用取代呋喃或取代噻吩替换，适当调整侧链取代基，模拟创新药的作用超越了首创药第66页，共101页，2023年，2月20日，星期四2)以优势结构为导向变换骨架结构第67页，共101页，2023年，2月20日，星期四3)以结构—活性演化的方式进行骨架迁越钠--葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，抗糖尿病第68页，共101页，2023年，2月20日，星期四第69页，共101页，2023年，2月20日，星期四5HT2c受体激动剂，减肥药，因使心脏瓣膜发生变形而上市一年后终止使用。原因：同时激动5HT2B受体。构象限制物，选择性大大提高，未见心脏瓣膜发生变形,FDA已受理其上市申请。第70页，共101页，2023年，2月20日，星期四五、双(多)靶标药物双靶标作用的优势同时干扰二个或多个环节,可提高疗效至少对10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L,最初被贬为“赖药”，却是世界销量领先的抗精神病药。第71页，共101页，2023年，2月20日，星期四1.药物组合实现多靶标作用第72页，共101页，2023年，2月20日，星期四2.双靶标药物的分类1).两个受体的调节剂GPCR结构、生化功能、物化性质上的相似性，较易实现GPCR双靶标药物的设计;可以是双激动剂、双拮抗剂，或一个是激动剂，一个是拮抗剂;双刃剑，注意发生非选择性结合。第73页，共101页，2023年，2月20日，星期四2).两个酶的抑制剂两个酶的抑制剂是常见的策略a.可是级联反应中上下游的两个酶，如：抗炎、抗过敏及抗哮喘药的靶标环氧合酶、5-脂氧酶、血栓烷A2合成酶等,均起源于花生四烯酸氧化代谢级联反应中不同酶系，产物为炎症和过敏物质。同时抑制两种酶有利于提高疗效。第74页，共101页，2023年，2月20日，星期四b.酶的不同亚型,在受体—酪氨酸蛋白激酶中最常见第75页，共101页，2023年，2月20日，星期四3).同时作用于受体和酶的双功能分子设计依据--酶和受体活性中心的结构相似第76页，共101页，2023年，2月20日，星期四4).同时作用于受体和转运蛋白或离子通道内源性物质的受体及其转运蛋白常是研发中枢神经系统药物的靶标兼具α、β1-肾上腺素能受体拮抗作用和钙通道拮抗作用片段，抗高血压第77页，共101页，2023年，2月20日，星期四3.双靶标药物的设计方法1).连接型双靶标分子用不同长度的连接基(L)将二个药物分子(A和B)连接二个分子缺少共同的药效团，保留了原分子的全部结构特征连接基可化学或代谢酶降解，分解出A、B二个药物分别作用于A、B,要求A、B的活性强度与药代性质相同或接近A--L--B

A+B+(L)第78页，共101页，2023年，2月20日，星期四释放NO的非甾体抗炎药第79页，共101页，2023年，2月20日，星期四阿片受体激动剂镇痛作用优于二个药物单用第80页，共101页，2023年，2月20日，星期四核苷类和非核苷类HIV逆转录酶双重抑制剂作用于同一靶标的两个不同位点，非裂解型双靶标分子;核苷类作用于酶活性中心，非核苷类作用于酶的变构位点第81页，共101页，2023年，2月20日，星期四烷化剂与EGFR激酶抑制剂的结合第82页，共101页，2023年，2月20日，星期四2).融合型分子二个先导分子的药效团有部分相同特征，可共用相同部分，融合于同一分子中第83页，共101页，2023年，2月20日，星期四5HT1A受体拮抗剂和5HT重摄取抑制剂融合保持了药效团；节省相当大的结构片段；双靶点抑制作用。第84页，共101页，2023年，2月20日，星期四5-脂氧酶抑制剂和H1受体拮抗剂融合—治疗过敏性哮喘组胺和白三烯是引起过敏和炎症的重要介质，阻断组胺并阻止白三烯生成的双重抑制剂，是研发新型抗过敏性哮喘的两个环节第85页，共101页，2023年，2月20日，星期四抑制ACE,NEP—抗高血压和心肌梗死双重作用ACE:血管紧张素转化酶NEP:中性内肽酶第86页，共101页，2023年，2月20日，星期四3).并合型分子并合型分子常来源于随机筛选得到，也可将存在相同药效团的二个分子直接合并成一个分子而无需加入连接基;常比融合型分子更简化，分子质量较小，是设计多靶标药物的理想策略第87页，共101页，2023年，2月20日，星期四α2受体和SERTI拮